[其他]制备大环内酯类衍生物的改进方法

说明书

本发明提供了一个制备某些C-20-氨基取代的大环内酯类抗生素的改进方法。这些衍生物是通过其母体大环内酯中的C-20醛基的还原性氨基化来制备的。以前的制备是采用诸如硼氢化钠及氰基化钠之类的还原剂，见美国专利号4，440，759及欧洲专利号103，465。

在本发明的改进方法中，甲酸用作还原剂。本发明的新方法保持了采用金属氰基硼氢化物时所能达到的选择性，而且更为安全，更适用于扩大生产商业用量的衍生物，另外，在原料价格及废料处理所需的操作程序方面，本发明的新方法比早先的方法的花费都小。

本发明提供了一个将式2所示的醛进行还原性氨基化来制备式1所示的C-20氨基取代的衍生物及其酸加成盐的方法：

其中R是式所示的基团，

和

（ⅰ）R³和R⁴各自可为氢，C_1-8烷基，C_3-10环烷基，或-（CH₂）nPh基，但R³和R⁴不能同时为氢;

n是0，1或2;和

Ph是被卤分子，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基选择性取代的苯基;或者

（ⅱ）R³和R⁴与相邻的氮原子一起形成一个含有从5-12环原子的单环或含有从8-20环原子的双环合三环系统，其中其它环原子之一可以是氧，硫或氮，而其中有一个或几个碳原子可被C_1-4烷基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，羟基，卤原子，卤-C_1-4烷基，-N（C_1-4烷基）₂，（C_1-4烷基）₂，，氰基，亚乙二氧基，苄基，苯基所取代，或被卤原子，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基中1-3个取代基取代的苯基所取代。

m是从4到7的整数;

R¹是

R²是氢，羟基或

上述反应中用式3化合物作氨化剂，甲酸作还原剂：

虽然这里给出的结构中没有表明立体化学结构，但这些化合物的立体化学与制备该化合物时所用的抗生素如泰乐菌素相同。

式1中R³及R⁴与相邻氮原子一起形成单环的那些化合物中的基团是特别有用的基团。

有代表性的单环是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，六氢化吖庚因-1-基，八氢化吖辛因-1-基，八氢化-1H-偶氮宁-1-基，氮杂环十三烷-1-基等。

有代表性的双环和三环是十氢化喹啉-1-基;十氢化异喹啉-2-基;十氢化环庚三烯并[b]吡咯-1-基;十氢化庚环三烯并[c]吡咯-2-基;十氢化环戊二烯并[c]吖庚因-2-基;十氢化环戊二烯并[d]吖庚因-3-基;一个如3-氮杂双环[3、2、0]庚烷-3-基的氮杂双环庚烷基基团;一个如6-氮杂双环[3、2、1]辛烷-6-基的氮杂双环辛烷基团;一个如3-氮杂双环[3、2、2]壬烷-3-基的氮杂双环壬烷基团;一个如4-氮杂双环[5、3、0]癸烷-4-基的氮杂双环癸烷基团;一个如2-氮杂三环[6、2、2、2^3，6]十四烷-2-基或十二烷氢化咔唑-9-基的氮杂三环基团;和一个如氮杂螺[4、5]十烷-1-基的螺-稠合系统。

在碳原子上有一个或多个取代基的有代表性的环是1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3，2，1]辛烷-6-基;4-哌啶并哌啶-1-基;3，3，5-三甲基六氢化吖庚因-1-基;4-苯基-哌啶-1-基;3，5-二甲基哌啶-1-基;3-（N，N-二乙基氨基甲酰基）哌啶-1-基等。

烷基含有规定数目的碳原子，且可以是直链，支链或环状。链烯基和炔基是各含有双键或三键的烃基。

囟原子取代基可为氯、溴或氟。

美国专利号4，440，759和欧洲专利号103，465揭示了利用式3的胺及IA族或铵的氰基硼氢化物或硼氢化物作还原剂将式2的醛进行还原性氨基化从而制备式1化合物的方法，所述分子式如下：

其中R¹和R²的定义如上所述。