[其他]茚并嘧啶衍生物

说明书

雌激素是由促成雄性性状的类固醇类合成的。在形成雌激素的生物合成途径中，芳构化是基本的步骤。一般相信如果芳构化酶能被有效地抑制，则对与雌激素相关的疾病就能得到有效的治疗（见Cancer    Research，Vol.42，Suppl.8，especially    page    3261s    et.Seq.（1982））。

确有某些与雌激素相关的疾病能用芳构化酶的抑制剂来治疗。这些疾病包括乳癌、子宫内膜异位、多囊性卵巢病、良性乳腺病以及子宫内膜癌。抗雌激素在乳癌治疗中的有益作用已被证实（见Br.J.Cancer，25，270（1971））。两种已知的芳构化酶抑制剂，睪丸内酯激素和氨基苯乙哌啶酮在治疗乳癌中已显示出有益的作用（见Cancer    Research，如上文）。

子宫内膜异位的特点是子宫内膜的异常增生。因为子宫内膜的生长是取决于雌二醇的，故雌激素生成的抑制剂应该能阻止疾病的发展。

良性乳腺病，或常称为纤维囊性乳腺病似乎取决于卵巢的类固醇类。见Cancer，49，2534（1982）。芳构化酶的抑制剂没有在这种疾病上试用过，但似乎用抗雌激素是有益的。见Obstet    Gynecol.，54，80（1979）。

多囊性卵巢病是引起妇女不育症的最常见的病因之一，看来是由于类固醇代谢异常所致。对此病的最主要治疗方式是用抗雌激素，氯芪酚胺（Clomiphene）。见Clin    Endocrinol.，12，177（1980）。

本发明提供了一些抑制哺乳动物芳构化酶的化合物，因此可用于治疗或预防乳癌和其它取决于雌激素的疾病。

更确切地说，本发明提供了具有式Ⅰ的茚并嘧啶类化合物

式中

Y是氢，甲基，羟基，甲氧基，氯，氟，或-NHCOCH₃;R₁是氢，氯，氟，甲氧基或三氟甲基;

R₂和R₃分别独立地是氢，氯，氟或三氟甲基;

根据式Ⅰ化合物抑制芳香酶的能力，它们可用于医治和予防哺乳动物与雌激素相关的疾病，特别是乳腺癌。

此发明的另一部分是药物配方。该配方由本发明化合物的有效量与适宜的药物载体、稀释剂或赋形剂配合而成。本发明所提供的配方特别适用于治疗与哺乳类的雌激素相关的疾病，如乳腺癌。

在本发明中较好的化合物是具有以下基团的式Ⅰ化合物：

（a）Y是羟基，特别是氢;

（b）R₁是氯或氟，尤其是在8-位上，

（c）R₂和R₃中的一个是氢;和

（d）R₂和R₃的另一个是氯或氟，尤其是在4′-位上。

根据本发明，较好的配方是将本发明的较有效的化合物之一与其药物载体配合。

本发明的化合物可按照工艺上的常规方法来制备，此过程可综合图示如下：

式中Y是氢的本发明的化合物（式Ⅲ）可以用脱水作用由相应的α，α-二苯基-5-嘧啶甲醇Ⅱ制备。根据不同的R取代基的定义，此反应可得出二种或多种具有式Ⅲ的茚并嘧啶类化合物，它们可用已知的如分级结晶或色谱法分离。

Ⅱ的脱水作用可使用工艺上已知的几种通用的方法中的任何一种来完成。例如，一种可取的方法是搅拌嘧啶甲醇Ⅱ在甲磺酸中的溶液。典型的条件是，操作温度为20-30℃，反应在12-24小时内完成。该反应最好在惰性气体中进行。另一种方法是用浓硫酸来代替甲磺酸使用。

式Ⅲ的茚并嘧啶可用工艺中已知的几种氧化方法中的任一种，使之转变为式Ⅳ的醇类。例如，氧化反应可在惰性气体中在惰性溶剂（如，丙酮）内用氧化剂（如高锰酸钾）处理式Ⅲ的化合物来完成。该反应通常在室温下进行，一般在4-18小时内完成。与此相似，氧化反应也可将茚并嘧啶Ⅲ溶于二甲亚砜，加入约1摩尔的强碱（如氢氧化钠）并向此液通入氧气鼓泡来完成。此反应可使式Ⅲ接近定量地转化为式Ⅳ，并且在室温下进行时通常在2-4小时内完成。

将式Ⅳ-醇的化合物与乙腈和甲磺酸混合，该醇可转变为式Ⅴ-乙酰胺衍生物。在温度约为20-30℃时，该反应通常在12-18小时内完成。

氯类似物Ⅵ也可由应用亚硫酰氯处理式Ⅳ醇来制备。在室温下将式Ⅳ醇和亚硫酰氯搅拌2-4小时，该反应很容易完成。