[其他]对药物上可接受的盐的改进

说明书

本发明涉及amlodipine的药用盐及它们的药物组合物的改进。

化合物amlodipine（3-乙基5-甲基2-（2-氨基乙氧基甲基）-4-（2-氯代苯基）-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸盐）是一个有效并长效的钙通道阻滞剂，可用作抗局部缺血及抗高血压剂。

在欧洲专利申请公报第89167号中，揭示了amlodipine的几种不同形式的药物上可接受的盐。尤其那些被认为是从酸形成的在药物上可接受的酸加成盐，这些酸形成了含有药物上可接受的阴离子的无毒性酸加成盐如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和葡糖酸盐。在这些盐中，马来酸盐显示为特别好。

现在，人们意外地发现苯磺酸盐（下文称为besylate盐）比已知的amlodipine的盐具有许多优点，另外，已意外地发现苯磺酸盐具有多种良好配方性质的一种独特的结合，因此使它特别适合于制备amlodipine的药物配方。

因而，根据本发明，本文提供了amlodipine的苯磺酸盐。

另一方面，本发明提供了amlodipine苯磺酸盐与药物上可接受的稀释剂或载体一起，形成的药物组合物。

本发明进一步提供了包括amlodipine苯磺酸盐与赋形剂的混合物的片剂配方，最好的配方包括苯磺酸盐，压缩辅助剂如微晶纤维素，提供片剂表面光泽的添加剂如无水的磷酸二钙，崩解剂如淀粉乙醇酸钠及润滑剂如硬脂酸镁。

此外，本发明提供了一个包括amlodipine苯磺酸盐与赋形剂的混合物的胶囊配方，最好的配方包括苯磺酸盐，惰性稀释剂，干燥崩解剂及上述的润滑剂。

本发明进一步提供了用于肠胃外施药的amlodipine苯磺酸盐的无菌水溶液。这个溶液以含有10-40%体积的丙二醇较好并最好还有足够的氯化钠如：约1%重量/体积，以避免溶血作用。

本发明还提供了amlodipine苯磺酸盐用于治疗人体局部缺血的心脏疾病，尤其是心绞痛或高血压。

本发明亦提供了制备amlodipine苯磺酸盐的方法，即通过amlodipine碱与苯磺酸或它的铵盐溶液在惰性溶剂中反应，并分离amlodipine苯磺酸盐。

最好的惰性溶剂是工业用的甲基化醇。

虽然amlodipine的游离碱是有效的，但在实施中，它最好以药物上可接受的酸的盐的形式施药。为了达到这个目的，药物上可接受的盐必须符合下列四个生物化学标准：（1）良好的溶解度;（2）良好的稳定性;（3）非一吸湿性;（4）片剂配方的加工性能等。

我们发现虽然上文略提到的许多盐能符合这些标准中的某些标准，但是它们中没有一个，甚至于最好的马来酸盐也不能全部符合标准，虽然马来酸盐显示卓越的溶解度，但在溶液中于数周后易于分解。因而，已经制定出amlodipine的药物上可接受的盐的范围，并可用下列这些标准评价：

1.通常，本技术领域的人习知，药物的良好的水溶度对于有良好的生物利用度是必须的。一般，所寻求的溶解度为在PH1-7.5时＞1毫克/毫升，然而对配制注射液则需要有较高的溶解度。在加入的盐中较好的盐是使溶液具有的PH值接近于血液PH（7.4）的盐，因为它们易于生物相容，并可容易地被缓冲至所需的PH范围，而不改变它的溶解度。

从下列比较数据可以看出，amlodipine的苯磺酸盐与其它盐相比，显示出良好的溶解度特性。

表1

盐    溶解度    毫克/毫升    在饱和状态PH

苯磺酸盐    4.6    6.6

对甲苯磺酸盐    0.9    5.9

甲基磺酸盐    25    3.1

琥珀酸盐    4.4    4.9

水杨酸盐    1.0    7.0

马来酸盐    4.5    4.8

醋酸盐    50    6.6

盐酸盐    50    3.5

2.在固态时有良好的稳定性对于片剂和胶囊是非常重要的，而对于水性的注射液剂需要具有在溶液中的良好稳定性。