[其他]与斯柏葛埃林有关的新化合物及其制备方法

说明书

斯柏葛埃林（spergualin）是由umezawa（本发明者之一）等发现的抗菌素（美国专利4，416，899）。由于斯柏葛埃林的发现，umezawa等合成了许多与斯柏葛埃林有关的化合物（美国专利4，529，549，美国专利4，556，735等）。

本发明化合物具有调节免疫功能的作用，并且毒性低，因此予计可作为药物。

普通的免疫功能调节剂通常付作用大。因此，非常需要具有良好的调节免疫功能且付作用少、毒性低的化合物。

本发明的目的是提供毒性低的免疫功能调节剂（免疫抑制剂或免疫促进剂）。可以相信，免疫抑制剂是有作用的，例如在器管移植时需要抑制免疫，或者免疫抑制剂可以作为自身免疫疾病的治疗剂。同时可以相信，免疫促进剂对于治疗由于免疫力弱而引起的各种疾病也是有效的。

由于广泛研究的结果，本发明的发明者发现，以一般式[Ⅰ]表示的与斯柏葛埃林有关的新化合物及其药学上可以接受的盐具有很好的活性、毒性低并且安全性高，

（其中X为-（CH₂）_3-5-或;R为-H或-CH₂OH;R₁为-H、;R₂为由氨基酸或肽脱去羧基中的羟基而得到的残基，并且如果R₁是一基团而不是-H，那么R₂与R₁相同）。在上述发现的基础上完成了本发明。

作为一般式（Ⅰ）的R₂，可以为氢原子、由下述氨基酸或肽脱去羧基中的羟基而得到的残基。应注意到，除甘氨酸，β-丙氨酸和γ-氨基丁酸以外，上述氨基酸残基的立体化学构型可以是L、D或DL。

（1）氨基酸

丙氨酸、精氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、焦谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苯基取代的苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、高丝氨酸、酪氨酸、缬氨酸、苯基甘氨酸、对-羟基苯基甘氨酸、4-羟甲基-3-羟基苯基甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸等。

（2）肽

作为肽，优先选用其中由上述二个～三个相同或不同的氨基酸缩合的二肽或三肽。实例详述如下：

丙氨酰丙氨酸、亮氨酰亮氨酸、缬氨酰缬氨酸、苯丙氨酰苯丙氨酸、酪氨酰酪氨酸、苯基甘氨酰苯基甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、异亮氨酰异亮氨酸、亮氨酰苯丙氨酸、苯丙氨酰亮氨酸、亮氨酰苯基甘氨酸、苯基甘氨酰亮氨酸、甘氨酰甘氨酸、苯基甘氨酰苯基甘亮氨酰苯基甘氨酸、苯丙氨酰苯丙氨酰苯丙氨酸、亮氨酰亮氨酰亮氨酸等。

优先选用的氨基酸或肽是例如苯基甘氨酸、苯丙酸、亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸和丙氨酸，以及由2～3个上述氨基酸缩合形成的肽。苯基甘氨酸、苯丙氨酸、亮氨酰亮氨酸等更好。

R₂的典型实例叙述如下。

（1）以下式表示的基团，

（其中n为0或1;X₁为-H或-OH;并且X₂为-H或-CH₂OH），

（2）以下式表示的基团，

（其中m为整数0～4;X₃为-H、-COOH、-OH、-NH₂或-CONH₂;X₄为-H或-NH₂;并且X₃和X₄中至少有一个为-NH₂），

（3）以下式表示的基团，

H-（A）y-

（其中y为1或2;A为并且如果y为2，二个A形成肽键），

（4）以下式表示的基团，

较好的式[Ⅰ]化合物或其药学上可以接受的盐是下述化合物，例如，在一般式[Ⅰ]中X为，R为-CH₂OH，R₁为-H或

药学上可以接受的盐。

由式[Ⅰ]表示的与斯柏葛埃林有关的新化合物可以与酸一起形成盐。只要该酸无毒，它们可以是无机酸或有机酸。对于无机酸没有任何的限制，但是优先选用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等。对于有机酸也没有任何的限制，但是优先选用乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、戊二酸、柠檬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等。