[其他]N-(2′-氨基苯基)-苯甲酰胺衍生物其制备方法以及含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺衍生物、其制备方法，含它们的药物组合物及其应用于对抗肿瘤疾病。

德意志联邦共和国专利说明书3305755号介绍过通式Ⅰ的化合物

其中R¹、R²和R³可以相同或不同，它们各代表氢原子或甲基。它们有效地对抗恶性的、增生的和自身免疫的疾病，而4-氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺及其N-甲基的衍生物据说是特别有效。

出人意料地，我们现在已发现最初被认为是药物学上必要的碱性的对-氨基官能，其实与这些化合物的治疗效力并无关系，反而没有它存在或以非碱性基通过取代作用或置换作用将其转变为中性的反应基团，却可产生适合性极佳的有效化合物。

因此，本发明提供可对付恶性的、增生的和自身免疫的疾病的新的具有通式Ⅱ的N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺衍生物。

其中R是卤原子或低级烷基烷氧其或低级酰氨基，而这些低级烷基烷氧基或低级酰氨基包括那些至多含4个碳原子并可任意用羟基取代的低级烷基烷氧基或低级酰氨基。

含低级酰氨基R的通式（Ⅱ）之优选化合物包括：

1）4-乙酰氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺，

2）4-异丁酰氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺，

3）4-甲酰氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺，

4）4-（β羟基丙酰氨基）-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺，

5）4-乙醇酰氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺，

4-酰氨基化合物1）至5），和以上提及的其它的用卤原子或低级烷基烷氧基取代的通式（Ⅱ）的N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺衍生物，都是新的。虽然，其中R是氢原子的化合物有过介绍（见Beilstein，13，MainWork，第20页），但并无提及它的药理作用。

因此，本发明也涉及R可以是氢原子的通式（Ⅱ）的化合物可用以对抗肿瘤疾病。

制备通式（Ⅱ）的化合物可用通式Ⅲa化合物与通式Ⅲb的化合物作用，得通式Ⅳ的化合物，再还原或把保护基分离使它转化为通式Ⅱ的化合物

式Ⅲa中R的含意与上述相同而A是活性酸基，

式Ⅲb中X是含有保护基的氨基或硝基，

式（Ⅳ）中X和R的含意与上述相同。

通式Ⅲa的化合物与通式Ⅲb的化合物按已知方法进行反应。活性酸基A，更详细的说是那些可以和氨基起反应的酰基卤、酸酐、咪唑化物（imidazolide）或酯基。因此，A优选是卤原子或是咪唑基、酰基或低级烷氧基。

用作X的保护基是肽化学中习用的一种基团，例如苄基或苄酯基。利用适当的催化剂，如铂或钯，以氢气进行还原，于是，一方面，游离的硝基给还原为伯氨基，另一方面，氨基上的保护基在氢解作用下分离。

本发明的活性物质适宜以药物组合物形式给药。所含的活性物质可作单体形式或与适当的有机或无机固体或液体的药物载体料，作成混合剂的形式，它们可以局部的、肠内的、如口的或直肠的给药，也可以肠外的、如肌内的或静脉内的给药。这些组合物的制备，可用那些不与本发明的新化合物起反应的原料，如明胶、乳糖、淀粉、十八烷醇、硬脂酸镁、滑石、植物油、苄醇、丙二醇、石油膏或其它的药物载体。

药物组合物的类型可为，如片剂、糖衣药丸、胶囊、栓剂、软膏或乳剂，或以液体形式如悬浮液或乳浊液。若有需要，它们可作消毒和/或包含佐药，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、加溶剂或用以改变渗透压的盐类或缓冲剂。它们也可包含其它活性物质。

使用的剂量取决于要治疗疾病的性质和个人的因素。一般是是给予由10至300毫克，尤其是由20至50毫克的剂量，特别情况下，个别的剂量亦可以重些。

下述实施例用以说明本发明：

例1

4-乙酰氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺30克（0.1摩尔）N-（2′-硝基苯基）-4-乙酰氨基-苯甲酰胺在10%钯-木炭的存在下，于四氢呋喃中，在标准状态下进行氢化。移去催化剂后，将滤液浓缩至约为其体积的四分之一。所得的沉淀物用吸力过滤。若有需要，产物可以从甲醇/四氢呋喃（1∶1体积/体积）再结晶。产量是18.6克（理论值的69%）熔点为243.7℃。