[发明专利]固体药物剂型的制备

说明书

本发明涉及利用注塑或挤塑成形法制备固体药物剂型的方法，该剂型以N-乙烯基吡咯烷-2-酮（NVP）聚合物作为粘结剂。

传统的制片机用阳模和阴模以循环加工方法操作。此方法需要充分预混合及专门制备的压片物料，因此全过程是多步的和昂贵的。生产活性化合物的控释固体药物剂型极为昂贵。一方面，这需要一些阻滞措施，另一方面需要一些改善活性化合物吸收的措施。

改善微溶活性化合物吸收的一个可能方法是使用活性化合物在水溶性聚合物中的固体溶液。在NVP聚合物中的这类已知的固体溶液，是通过将活性化合物和聚合物一起溶于某种有机溶剂中然后除去溶剂的方法制备的。为了同时溶解疏水化合物和亲水聚合物，通常需要氯代烃类。完全除去这些溶剂极为昂贵。为了避免环境污染，必须尽可能完全地从废空气中除去这些溶剂，这本身就极为昂贵。例如在美国专利3089818中;在T.Tachibana和A.Nakamura，“Kolloid    Zeitschrift和Zeitschrift    für    Polymere”203（1965），130页中;在日本专利24379中;在M.Mayersohn等人，“J.Pharm，Sci.”55（1966），1323页中;在西德专利-B-1137009中;以及在W.Scholten，“Arzn.Forschung”14（1964），469页中均对这种类型的方法已有介绍。

活性化合物-聚合物混合物的挤塑已经有人介绍过（参见例如西德专利-A-1229248和P.Speiser“PharmaceuticaActa    Helv.”41（1966），340页以及同一杂志46（1971），31页）。但是，没有一个方法不是将无溶剂的NVP聚合物与其它聚合物或水混合的条件下熔化的，暂不说挤塑过程，而且也没有文献描述过一种将微溶的活性化合物在水溶性聚合物中形成某种固体溶液。

在R.Voigt著“Lehrbuch    der    Pharmazeutischen    Technologie，”第五版，Verlag    Chemie，Weinheim，1984，221-222页中，一般性地描述了利用使活性化合物-热塑性混合物注塑或挤塑成形法制备固体药物制剂，但是没有提供任何具体的资料，尤其是关于适用于这个目的的聚合物类型的资料。这里所说的聚合物无疑并不是高度亲水的聚合物，如NVP聚合物，因为在迄今为止的药物部门中，这些聚合物并不是经由干熔体加工的，而总是以带有溶剂（通常是水）的基质而加工的（参见例如英国专利1388786）。

本发明的一个目的是提供一种制备固体药物剂型，特别是可控释活性化合物的固体药物剂型的简便方法。

我们发现，本发明目的可由这样一种制备固体药物剂型的方法所达到，即在50-180℃下，最好在60-160℃下，将一种或多种药物活性化合物与一种或多种易熔的药理学上而授的粘结剂以及（必要时的）其它常规的药物辅助剂混合，然后使所说的混合物经过注塑或挤塑成形，其中所用的易熔粘结剂是无溶剂的NVP聚合物，此聚合物含水量不高于3.5（重量）%，而且作为共聚单元含NVP不少于20（重量）%，最好不少于60%，尤其是100%，而且在共聚单元存在时，其全部共聚单体均含有氮和/或氧，以及至少当所说混合物的玻璃化转变温度高于120℃时，所使用的NVP聚合物是在有机溶剂中聚合得到的或者使用有机过氧化物作为引发剂在水溶液中聚合得到的，而且该混合物不含有任何在胃液中微溶的（6小时内溶解量低于10%）热塑性物质。

作为共聚单元，所说的NVP聚合物应含不低于20（重量）%的NVP，最好不少于60%，尤其是100%，而且FikentscherK值（“Cellulose-chemie”，13（1932），58-64和71-74页）为10-70，较好为10-50，更好是12-40，尤其是12-35，使用NVP均聚物时最好为12-35，尤其是12-17。