[其他]链霉唑啉与萘醌的迪尔斯-阿勒德尔加成物及其氧化产物的制备方法及其应用

说明书

癌症是现时医学上最大的问题之一。大多数癌症病人，由于发生转移而没有一个局部位置可控制肿瘤，不适宜进行外科手术和放射治疗。因此，对新的、具有尽可能少副作用的适宜的化合物日益感到兴趣。根据美国国家肿瘤研究所的资料，现在用于临床上的癌化疗药物，大约有50个天然物质或天然物质的衍生物，还有近百个天然物质处于临床试用的各个阶段。其中蒽类化合物尤其重要，这类有细胞毒作用的化合物已系统地研究了大约25年。

本发明的阐述由链霉唑啉（streptazoline）衍生而得的具有细胞毒性质的化合物。

链霉唑啉（式Ⅳ化合物，R³＝H）是策耐尔等（瑞士化学杂志64，1752（1981）从产绿色链霉菌中分离出的，为二级代谢产物，其结构是由科勒-希尔莱因等解折的（瑞士化学杂志65，1432，（1982））。科齐科夫斯基等叙述了链霉唑啉的全合成（美国化学会志107，1763（1984））。

链霉唑啉是非常弱的抗生素，没有细胞毒作用。该化合物或它的相应于式Ⅳ的衍生物与萘醌反应生成的产物，再进一步氧化，生成1，4-二氢蒽醌或蒽醌的衍生物。这类迪尔斯-阿勒德尔加成产物及其氧化产物具有细胞毒作用和抗微生物作用，并有抗原虫作用。

这样，本发明涉及：

1.通式Ⅰ的化合物

式中，R¹和R²分别是氢、羟基、甲氧基、O-乙酰基或O-苄基;R³为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。

2.通式Ⅱ的化合物

式中，在用“O”标出的位置可有两个差向异构体;R¹和R²分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R³为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。

3.通式Ⅲ的化合物

式中，R¹和R²分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R³是氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。

4.制备通式Ⅰ化合物的方法，该方法包括通式Ⅳ的化合物与通式Ⅴ的化合物反应，

式中R³为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基，R¹和R²分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基。

5.制备通式Ⅱ和Ⅲ化合物的方法，该方法包括将通式Ⅰ化合物进行氧化。

6.通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物作为具有细胞毒活性的药物的应用。

7.通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物作为抗微生物或抗原虫药物的应用。

链霉唑啉（Ⅳ，R³＝H）可用已知的方法由链霉菌中获取。该化合物及其衍生物，用通式Ⅳ表示，作为迪尔斯-阿勒德尔反应的共轭双烯，加到通式Ⅴ的亲二烯体分子上。反应是在密闭容器中、惰性溶剂和大约60-140℃下进行，反应于4到15小时完成。适宜的溶剂例如有甲苯，硝基甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃或氯仿。当反应物在甲苯中在100到120℃混合时，得到的结果特别好。另外，若R¹和R²不是羟基，R³不是氢时，反应物Ⅳ和Ⅴ也可以在二氯甲烷或氯仿中与加入的路易斯酸在-20到+10℃反应，该路易斯酸例如是三氯化铝或四氯化钛。然后将溶剂及催化剂自反应混合物中除去，化合物Ⅰ可用层析法精制。

通式Ⅰ的化合物是制备通式Ⅱ和Ⅲ的化合物的中间体，通式Ⅱ和Ⅲ的化合物的制备是将通式Ⅰ的区域异构或差向异构化合物在C₁-C₄醇与水的碱性混合物中经氧化而获得的。一般，氧化作用最好是在温度为10到40℃，在水和甲醇（比例为20∶1到1∶20）的溶液中用空气中氧气进行。调节PH为9到14，所用的碱，以氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸钠溶液，吡啶或氨水为好。在化合物Ⅰ对水解作用敏感时（例如R¹＝R²＝O-乙酰基，R³＝乙酰基），该氧化作用可以在无水甲醇中用吡啶和纯氧进行。

在所述的条件下，经核极化效应测定证实，化合物Ⅱ的形成以绘出的构型占优势，在用“O”标出的位置可以有两种差向异构体。

通式Ⅱ的化合物已证明不是合成通式Ⅲ的化合物的中间体，因为用上述氧化条件不可能由Ⅱ制备Ⅲ。