[发明专利]一种旋光纯化合物的制备方法

说明书

本发明是关于一种新的旋光纯化合物和其制备方法，以及它在制备药物剂中的用途。

WO85/00599上描述了一种名为S-（-）-1-丙基-2′，6′-哌啶甲酸二甲苯酰胺（pipecoloxyidide）盐酸化物的新的局部麻醉剂，该化合物和其外消旋体和相应的R-（+）-对映体相比，具有意想不到的长延续时间。然而，按WO85/00599所描述的制备方法，所得的产品是含有约10%的R-（+）-对映体。从物理化学的观点看，这意味着在产品中仅含有约80%的S-（-）-一对映体，而其余约20%的部分是外消旋体形式。另外，所得的产品为收湿性的，因此不稳定和含有水约2%。一摩尔的结晶水是指含水量为5.5%。产品含有不定量的水是一个缺陷，因为在每次配制药物制品时，需要分析测定水的百分比。由于S-（-）-对映体是最有效的对映体，因此要求产品含R-（+）-对映体要少。本发明的目的之一就是生产上述这种化合物，它稳定并且在通常的温度和湿度情况下存储不会变化。本发明的第二目的是获得一种基体上有纯S-（-）-对映体组成的产品。

本发明是关于S-（-）-1-丙基-2′，6′-哌啶甲酸二甲苯酰胺盐酸化物的一水合物。采用制备水合物的特殊方法，甚至可从一种旋光的高杂质制剂得到高旋光纯度，即≥99.5%的S-（-）-对映体。这里的特殊方法也是本发明的另一方面。S-（-）-1-丙基-2′，6′-哌啶甲酸二甲苯酰胺盐酸化物的一水合物具有进一步的优点，即它非常之稳定，在盛有氯化钙的干燥器中，于室温和0.5mmHg下几乎不受影响。只有当其它条件不变而在75℃加热该化合物75℃16小时时，才会失去结晶水，但没有观察到化合物的其它变化。

按照本发明如下制备具下列结构式的S-（-）-1-丙基-2′，6′-哌啶甲酸二甲苯酰胺盐酸化物的一水合物：

将S-（-）-1-丙基-2′，6′-哌啶甲酸二甲苯酰胺盐酸化物溶解于水中，然后加入热丙酮，在尽可能热的情况下过滤上述溶液并进行结晶。在其制备中，溶解起始化合物的水量是相应于所加化合物重量的约1-3倍，而所加丙酮的体积是所用水体积的5-15倍。如果所用的水为过量，可以直至所加化合物量的4倍，那么所加入的丙酮体积应是水的15-20倍。特别优选的制备是按下面方式进行：起始化合物同其等量的水一起加热，加入能完全溶解化合物量的热丙酮，然后在溶液中再加入十倍于所加水体积的丙酮，过滤所得溶液和进行结晶。水和丙酮之间的比例是很重要的。如果所加丙酮过多，产品就不纯也就需要再重结晶。而另一方面，当所用的丙酮少于10倍水的体积时，收率就会减低。所加的沸腾的（沸点为56℃）丙酮为较佳，本发明所用的丙酮温度可解于45-56℃间。

本发明还涉及药物制剂，该制剂含有作为活性组分的所述新的纯化合物;关于该新化合物在治疗中的用途，特别是达到哺乳动物（包括人类）的局部麻醉;关于通过对哺乳动物（包括人类）进行新化合物给药获得局部麻醉的方法;以及关于新化合物在制备具有局部麻醉效力的药物制剂中的用途。

为了制备药物制剂，将新化合物溶解于一种液体稀释剂中，这样就可适用于注射。所使用的制剂是水溶液，其含有计算量并作为活性化合物的盐酸盐1.25到15.0毫克/毫升。在一些运用中，还包括作为碱的，浓度经计算在2.0到20.0微克/毫升之间的血管舒张药-肾上腺素。可以通过加入适当量的氯化钠，使得溶液同生理盐水等渗。为了防止含有肾上腺素的溶液中的肾上腺素氧化，该溶液中也可含有偏亚硫酸氢钠。不含肾上腺素的溶液，其PH调节至约5.5，而含肾上腺素的溶液调节PH至约3.6。

下列实例用来描述本发明。

实施1是描述进行本发明方法的一个特别优选的方法。

实例1

制备S-（-）-1-丙基-2′，6′-哌啶甲酸二甲苯酰胺盐酸化物的一水合物。82克S-（-）-1-丙基-2′，6′-哌啶甲酸二甲苯酰胺的盐酸化物（其中含有10%的R-（+）-对映体）溶于85毫升水中，然后加入加热至沸点的丙酮至终体积为850毫升。过滤所得溶液和结晶。第一次重结晶得率为71.1克。再对所得物进行重结晶，把其溶于72毫升的H₂O中，再加入沸腾的丙酮至750毫升，然后过滤溶液和重结晶。最后得到62.3克（76%）的旋光纯（≥99.5%）产品，其中含5.4-5.6%水的S-（-）-1-丙基-2′，6′-哌啶甲酸二甲苯酰胺盐酸化物的一水合物，熔化温度范围266-267.5℃。

实例2

S-（-）-1-丙基-2′，6′-哌啶甲酸二甲苯酰胺