[其他]嘧啶衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新的嘧啶衍生物，式中，R代表含1至6个碳原子的烷基或为囟原子任意取代的芳基；X代表氯或溴原子，或任意有一个或多个取代基的芳基磺酰氧基。

本发明还涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新的嘧啶衍生物及通式为(Id)的已知嘧啶衍生物的制备

式中X的含义与前相同。

根据本发明，通式为(Ia)至(Id)的纯的化合物及其混合物是在水和过氧化氢存在下用通式(II)的2，6-二氨基嘧啶衍生物(式中X之含义与上相同)与通式(III)的酸酐(式中R之含义与前相同)反应制备的。分别分离所得的产物混合物或通式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的纯化合物。

通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新化合物和已知的通式(Id)化合物是制备6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基-嘧啶(常压定minoxidil)的有价值的中间体，后者有降低血压和促进毛发生长的作用。

按照本发明的方法，通式(Ia)至(Id)的化合物是由通式(II)的2，6-二氨基嘧啶衍生物开始制备的(式(II)中的R和X的含义与前相同)。通式(II)的化合物是已知的，例如，在X为氯或溴原子的那些化合物已在美国专利说明书No3,644,364中有描述，在X为芳磺酰氧基的化合物已在匈牙利专利说明书No177,601中公开。

由上述美国专利说明书No3,644,364中得知X代表氯或溴原子的通式(Id)的化合物，由匈牙利专利说明书No177,601中知道X代表芳磺酰氧基的(Id)化合物。其它化合物，即可由本发明的方法制备的通式(Ia)至(Ic)的化合物则是新的化合物。

当通式(Ia)至(Id)和(II)中的取代基X为任意有一个或多个取代基的芳磺酰氧基时，最好是苯环上有1至3个较低级烷基(最好是甲基)取代的苯基-磺酰氧基。有代表性的这类基团是甲苯磺酰氧基和-磺酰氧基。X最好代表氯原子。

在通式(Ia)至(Id)和(III)中，作为含1至6个碳原子的烷基取代基R可以是任何含1至6个碳原子的饱和直链或支链烃基，如甲基，乙基，正和异丙基，正、仲和叔丁基，正和异戊基，或正和异己基，以含1至4个碳原子的烷基为好，最好的是甲基。R的含义中所包括的芳基可以是含6至12个碳原子的任何芳基，最好是苯基，它可为一个或多个囟原子(以氯原子为好)取代。

本发明旨在由较易得的、简单的化学药品以高产率分别制备各化合物，并由这些化合物可以方便地以比迄今更高的产率制备药物配方中的活性组分常压定。

按照前面所引用的专利说明书，已知的通式(Id)化合物是以间-氯过苯甲酸氧化相应的通式(II)的2，6-二氨基-嘧啶衍生物制备的。在4-氯化合物的情况下，产率为44％；在4-甲苯磺酰化合物的情况下，产率为55％。已知的方法，除了产率低外，还有需要很大的体积以及氧化剂是不稳定的化合物处理困难并不易得到等不利因素。

现已发现，上述不利因素可在以下条件下消除；使通式(II)的化合物在过氧化氢存在下与通式(III)的适宜酸酐反应，代替与间-氯过苯甲酸反应，除了得到通式(Id)的化合物外，还可得到通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的衍生物。通过这些化合物可以比迄今已知的合成方法更好地制备具有医疗作用的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶。

依照本发明，最好将通式(II)(式中X的含义与上述的相同)的原料与含有需要体积的和可变量水的过氧化氢一起溶于一种溶剂中，然后在40℃和90℃间向溶液中加入适宜的通式(III)的酸酐(式中R有前述的含义)。所用溶剂对氧化反应应是惰性的，如醇类，醚类，酯类或酮类溶剂。在反应进行的过程中，由两种试剂得到过氧羧酸，它氧化通式(II)的起始物质。氧化的结果是形成通式(Ia)至(Id)的N-氧化物衍生物。