[其他]二苯甲氧乙基哌嗪衍生物，其制备方法以及含此衍生物的药物组合物

说明书

本发明涉及新型二苯甲氧乙基哌嗪衍生物，也涉及这些衍生物的酸加成盐，还涉及这些衍生物和含此衍生物的药物组合物的制备方法。

已知许多具有各种治疗活性的二苯基甲醇衍生物。然而通式Ⅰ的衍生物对中枢神经系统有作用，特别是具有镇静作用：

其中R和R′独立地代表氢，烷基，烷氧基或囟素，R″为氢或烷基，而NR″″R″′为取代的二烷基氨基，烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或哌嗪基。这方面可参考以下文献：

-伯格氏药物化学，第4版，第Ⅲ卷，Manfred    Wolff，P.559-564，WILEY    N.Y.出版。

-J.M.MELON和A.BUZAS，法国专利74.23.262和76.13.592

-J.GOOTJES等，欧洲专利0.099.148。

现已发现一组新型化合物，其抗组胺活性等同于或甚至优于上述衍生物，但无镇静作用。

本发明化合物为如下通式的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物：

其中R₁-R₄独立地代表氢，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n为1-6的整数（包括1和6）;R₅和R₆在一种情况下为氢，在另一种情况下为取代的或未取代的苯甲酰基;或者R₅和R₆与其连接氮原子形成取代的或未取代的5或6元杂环基，可选自如下基团：琥珀酰亚氨基，4-苯基琥珀酰亚氨基，苯二甲酰亚氨基，萘二甲酰亚氨基，苯并[c]吡咯酮基，3-羟基苯并[c]吡咯酮基，2-氧苯并咪唑啉基，3-苄基-2-氧-苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氢-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氢-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基。

所说的“低碳烷基”指饱和或不饱和的含碳原子为1-6的脂肪烃基且优选为甲基，而“低碳烷氧基”指由上述烷基取代的羟基。

本发明中的苯甲酰基可被羟基，羧基或硝基取代且优选在2位取代。

本发明化合物可将式Ⅲ衍生物与过量的式Ⅳ的二苯甲氧乙基哌嗪最好在碘化钾或碘化钠存在下反应制得：

其中n，R₁-R₆的含义如上述，X为囟素或甲苯磺酰基。

反应在适宜溶剂如甲苯，二甲苯或甲乙酮中加热回流进行。

这样可制得式Ⅱ化合物，特别是制备NR₅R₆为如下基团的式Ⅱ化合物：琥珀酰亚氨基，4-苯基琥珀酰亚氨基，苯二甲酰亚氨基，萘二甲酰亚氨基，2-氧苯并咪唑啉基，3-苄基-2-氧-苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氢-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氢-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基。

NR₅R₆为苯并[c]吡咯酮基的式Ⅱ化合物可将上述方法得到的式Ⅴ化合物经过还原制得：

此化合物为NR₅R₆为苯二甲酰亚氨基的式Ⅱ化合物。还原反应可方便地在锌的存在下，在乙酸中于回流温度下进行。

NR₅R₆为3-羟基苯并[c]吡咯酮基的式Ⅱ化合物可方便地在适宜溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇中将式Ⅴ化合物与硼氢化钠反应制得。

R₅为氢且R₆为3-羧基苯甲酰基的式Ⅱ化合物可在低于5℃下用溶于适宜溶剂如四氢呋喃（THF）中的式Ⅴ化合物经硫化钠水溶液处理制得。

最后，R₅为氢且R₆为选定的羟基或硝基取代的苯甲酰基的式Ⅱ化合物，可由式Ⅵ的酰氯与式Ⅶ的胺于加有吡啶的惰性溶剂如芳烃如苯或甲苯或氯化溶剂如氯仿或二氯甲烷中反应制得：

其中R₁-R₄如上述，R₇为羟基或硝基。

本发明化合物的酸加成盐可用常用来制取药用盐的酸如乙酸，盐酸，三氟乙酸和甲磺酸按常规方法制得。