[其他]6或7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮新衍生物的制备方法

说明书

本发明是有关6或7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮新衍生物或这些衍生物的药物制剂的制备过程以及这些化合物对哺乳动物的激素依赖型癌的治疗应用。

基础和临床资料表明雄激素的芳化代谢物即雌激素，是涉及与一些激素依赖型癌如乳腺癌，子宫内膜癌及卵巢癌的生长有关的细胞病原性改变的激素。

雌激素也与前列腺良性增生的发病机理有关。

内源性雌激素最终是由前体雄甾烯二酮或睾酮所形成。

最重要的反应是甾环A的芳化，这需要芳化酶作用。由于在雌激素的生物合成中芳化是一个关键反应而且是一系列合成步骤中的最后一步，因此设想，如能有效地抑制参与化合物芳化反应的芳化酶则可控制循环的雌激素量、依赖雌激素的生殖过程及雌激素依赖型肿瘤。

已报道有芳化酶抑制作用的已知甾族，物质有△′-睾酮内酯（testololactone）〔U.S.Pat    2，744，120〕，4-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮及其酯〔见U.S.Pat    4，335，893〕，10-（1，2-丙二烯基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮〔U.S.Pat.4，289，762〕，10-（2-丙炔基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮〔J.Amer.Chem.Soc.，103，3221（1981）和U.S.Pat.4，322，416〕，19-硫代雄烯衍生物（Europ.Pat.Appl.100566），雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮，雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮〔G.B.Pat.Appl.2，100，601A〕和雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮〔Cancer    Res.（Suppl.）42，3327（1982）〕。

本发明所提供的是通式为（Ⅰ）的化合物。

其中R是氢或氟;

R₁是氢或C₁～C₆烷基;

R₂是氢或囟素;

R₃和R₄中有一个是＝CH₂，另一个是氢或C₁～C₄烷基，当R₃是＝CH₂时，R和R₄中至少有一个不是氢，当R₃是＝CH₂时符号代表一个双键而符号代表一个单键或当R₄是＝CH₂时符号代表一个单键而符号代表一个双键。

本发明也包含了所有通式为（Ⅰ）的化合物的可能的立体异构体及其混合物、代谢产物和代谢前体或生物前体。

在说明书的分子式中重实线（）表示取代物是β构型，即在环平面的上方;波纹线（～～）表示取代物或者是α构型，即在环平面的下方，或者是β构型或者是二种情况均有，即它们的混合物。特别是当通式（Ⅰ）化合物中R₃是＝CH₂时，R₄的取代物或者是α构型或者是β构型或者是两者都有，即它们的混合物;又当R₄是＝CH₂时，则R₃的取代物或者是α构型或者是β构型或者是两者都有，即它们的混合物。

同样，R的取代物可以是α-构型或者是β-构型或者是两都都有，即它们的混合物。

因此本发明，如前所述，包括了所有可能的异构体，譬如：单个的16α，6α-;16α，7α-;16α，6β-;16α;7β-;16β，6α-;16β，7β-;16β，6β-和16β，7β-差向异构体及其所有可能的混合物，比如：16（α，β），6α-;16（α，β），6β-;16（α，β），6（α，β）-;16（α，β），7α-;16（α，β），7β-;16（α，β），7（α，β）-;16α，6（α，β）-;16α，7（α，β）-;16β，6（α，β）-;16β;7（α，β）-异构体。因此对于本发明中的某一化合物，当出现在特定化合物例的表中而又没有注明其立体化学时，16-和/或6-或7-位取代物的构型代表所有可能的单个异构体或其混合物，如上面的例子所示。

囟素原子是氟、氯或溴，最好尤其是氟或氯，最好为氟。C₁～C₄烷基最好是甲基或乙基，而以甲基更好。烷基可以是支链或直链基团。

如前所述，本发明还包括了通式（Ⅰ）化合物可供药用的生物前体（即前药），即不同于通式（Ⅰ）的，但给药后在人体内可直接或间接地转变成式（Ⅰ）的化合物。