[其他]差向异构旋光苄醇衍生物的方法

说明书

本发明涉及将旋光苄醇衍生物进行差向异构化的方法。更具体地说，本发明涉及将分子式为

的旋光苄醇衍生物进行差向异构化的方法，其中ZO是被保护或未被保护的羟基。

业已知道，左旋-4-羟基-α-（3，4-二甲氧苯乙基氨甲基）苄醇可用作强心剂，而且所说的左旋异构体可先通过旋光分拆右旋-左旋-4-苄氧基-α-（3，4-二甲氧苯乙基氨甲基）苄醇，然后再使其进行脱苄基反应而制备（日本特许公告号16501/1980）。

按照上述方法，在旋光分拆步骤也制得了非所要求的右旋异构体（亦即右旋-4-苄氧基-α-（3，4-二甲氧苯乙基氨甲基）苄醇]。若所说非所要求的右旋异构体能采用某种方法进行差向异构化，则作为原料供给的所有消旋体均可通过旋光分拆和差向异构相结合的方法，而转化成所需的左旋异构体。然而，迄今为止人们还不知道差向异构这种非所要求的右旋异构体的方法。

本发明人通过多方面的研究，业已发现一种可使旋光性苄醇衍生物（Ⅰ）进行差向异构化的新方法。

按照本发明，旋光性苄醇衍生物（Ⅰ）可通过下述步骤进行差向异构：

a）使所说旋光性苄醇衍生物（Ⅰ）或其盐与分子式为

R¹COOH（Ⅱ）

的羧酸化合物或其活性衍生物进行缩合反应，以生成分子式为

（Ⅲ）

的旋光性N-酰基苄醇衍生物，式（Ⅱ）中R¹CO为酰基，式（Ⅲ）中R¹CO和ZO的定义均与上述相同;

b）使旋光性N-酰基苄醇衍生物（Ⅲ）在亚硫酰卤存在下进行分子内环化反应;和

c）用碱剂处理以上所得的产品。

虽然最好使用苄醇衍生物（Ⅰ）或其盐的旋光纯异构体作为原料，但它的旋光不纯异构体（亦即由不等量的右旋和左旋异构体所组成的混合物）也可用作原料。

若化合物（Ⅰ）中的ZO基是被护羟基，则可将其保护基列举如下：诸如苄基或对甲氧苄基之类的取代或未取代的苄基;苄氧羰基或对甲氧苄氧基羰基之类的取代或未取代苄氧基羰基。

苄醇衍生物（Ⅰ）的盐可列举如下：诸如氢氯化物、氢溴化物或硫酸盐之类的无机酸加成盐;诸如磺酸甲酯、反式丁烯二酸盐或顺丁烯二酸盐之类的有机酸加成盐。

旋光性苄醇衍生物（Ⅰ）或其盐与羧酸化合物（Ⅱ）或其活性衍生物的缩合反应能以常规方式进行。例如，化合物（Ⅰ）或其盐与游离形式的化合物（Ⅱ）之缩合反应能在含有缩合剂的溶剂中进行。所说羧酸化合物例如可包括分子式（Ⅱ）的这类化合物，其中R¹CO为甲酰基;诸如乙酰基、丙酰基或丁酰基之类的低级链烷酰基;诸如苄基羰基之类的芳烷羰基;和诸如苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、1-萘酰基（1-naphthoyl）或2-萘酰基之类的芳羰基。缩合剂例如可包括叠氮二苯磷酸盐、叠氮二乙磷酸盐、氯代二苯磷酸盐、氰化二苯磷酸盐、醚合三氟化硼、四氟化锡或碘化1-甲基-2-卤吡啶鎓。二甲醚、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等均适合作为溶剂。反应宜在0℃-120℃的温度下进行，其中尤以20℃-100℃为佳。

另一方面，化合物（Ⅰ）或其盐与化合物（Ⅱ）的活性衍生物的缩合反应可在有或没有酸性中和剂的溶剂中进行。化合物（Ⅱ）的活性衍生物如包括相应的酰基卤（例如酰基氯、酰基溴）、酐、混合酐（例如乙酸甲酸酐）、活性酯（例如对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、琥珀酰亚胺酯、邻苯二甲酰亚胺酯、苯并三唑酯、2-吡咯烷酮-1-基酯）、酰基叠氮化合物和酰胺类化合物（例如咪唑酰胺、4-取代-咪唑酰胺、三唑酰胺）。二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、氯仿等均适合作为溶剂。此外，合适的酸性中和剂如包括碱金属氢氧化物（例如氢氧化钾、氢氧化钠）、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾）、三烷基胺（例如三甲胺、三乙胺）、N，N-二烷基苯胺（例如N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺）、吡啶和N-烷基玛啉（例如N-甲基玛啉）。反应宜在-50℃至20℃的温度范围内进行，其中尤以0℃-20℃为佳。

旋光性N-酰基苄醇衍生物（Ⅲ）的分子内环化反应可在含有亚硫酰卤（例如亚硫酰氯或亚硫酰溴）的溶剂中进行。二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等均为合适的溶剂。反应宜在-10℃至50℃的温度范围内进行，其中尤以-5℃至5℃为佳。