[发明专利]一种口服头孢菌素的结晶性水合物的制备方法

说明书

本发明涉及含有7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-4-羧基丁-2-烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸（以下称作7432-S）的稳定的抗生素。更具体地说，涉及该化合物的水合物及该抗生素的稳定的胶囊组合物。

本发明提供了7432-S的稳定的结晶性（二或三）水合物，为一种可用于防治细菌感染的口服头孢菌素。

本发明还提供了含有药理有效量的7432-S水合物的稳定组合物，此组合物是装在明胶硬胶囊内，在胶囊的盖和体连接处的周边用一条明胶带密封。

有广谱高效抗革兰氏阳性和阴性细菌的母体化合物7432-S公开在日本专利申请（Kokai）60-78    987中。

以明胶密封保护的胶囊组合物，写在《日本实用新型公布45-20800中，公开了将液体灌封进胶囊的方法。

已经发现，母体化合物7432-S即使在结晶状态下也不稳定，在长期放置中失去活性或改变颜色。经反复研究发现，其原因是：在所述的先前技术中此化合物的制备是用常规方法在减压下以五氧化二磷干燥，得无水物。另外研究用一些常用的稳定化方法（如加稳定剂水不稳定抗生素的干颗粒化法、颗粒薄膜包衣法），均不能满意地使此抗生素稳定。临床应用要求该化合物有更稳定的形式。

本发明发现：

（1）结晶性的7432-S水合物显示恒定的X-射线衍射花样和高度的化学稳定性;

（2）将水合物装入明胶硬胶囊，在胶囊盖和体连接处的周边用一明胶条密封口，可以防止变色和失活。这项技术在用于装液体的胶囊是已知的，但象在本发明中用于固体粉末则是未知的。

〔Ⅰ〕水合物类

结晶性水合物

本发明者寻找一种方法以改进7432-S的稳定性，发现在一特定条件下制备的结晶性水合物显示几乎相同的X-射线衍射花样和高度的化学稳定性，使能长期储存。这一发现导致了本发明。

结晶性水合物的特征

结晶性水合物是微黄白色至淡黄白色微晶性粉末。

该结晶的元素分析显示水合物含2个分子结晶水，再加上可达1个分子的外加结晶水，这取决于如结晶和干燥的条件。

用费歇尔法测定水的含量是在7-14%的范围内（尤其是在8.7-12.5%），相应于（二或三）水合物或其混合物。

大气压下的差示热分析图显示，在高至约140℃，第1和第2个分子的水仍保留，但第3个分子的水在30-60℃失去。

上述事实说明第3个分子的水是松散地结合在结晶结构上，并易于（如加热，低湿度或减压）失去。

在上述水含量范围内的每种结晶性水合物（即从二水合物到三水合物的范围），如表Ⅰ所示，均显示相同的X-射线衍射花样：

表Ⅰ

X-射线衍射花样是在下述情况下观察的：X-射线：波长λ＝1.5418（铜Kα;镍过滤器）40KV-20mA。以单位表示晶格间距d。相对强度I/I₀显示在20.95处的百分强度。

d I/I₀d I/I₀d I/I₀d I/I₀

5.90    12    20.95    100    28.70    17    35.93    8

7.35    8    21.15    70    29.40    27    36.38    24

9.45    92    21.75    25    29.60    11    37.00    7

10.15    21    22.25    49    29.90    16    38.30    26

12.08    46    23.85    62    30.40    19    38.65    10

14.87    30    24.50    39    31.10    53    39.20    15

15.65    14    24.80    16    31.60    23    39.60    21

16.25    13    25.50    34    31.78    34    40.27    15

18.35    24    25.85    66    33.02    28    41.22    22

18.90    71    26.60    16    33.55    23    42.55    8