[发明专利]制备形态均匀的噻唑衍生物方法

说明书

本发明涉及的是制备形态均匀的氟莫替丁（Famotidine）的方法。

已知氟莫替丁〔化学名称：N-氨磺酰-3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）-丙酰脒〕按照美国化学文摘的名称是3-2-二氨基-亚甲基氨基-4-噻唑基-甲基硫-氨磺酰丙酰脒，它具有极好的组织胺-H₂受体阻断作用。但是，文献中没有谈到氟莫替丁是否有多晶形式。

在我们重复已知制备氟莫替丁方法的实验中，在用DSC（差示扫描量热法）分析这些试验的产物时发现氟莫替丁有两种型，即“A”型和“B”型。通过用1℃/分钟加热速率测量发现这两种型式的最大吸热熔解点是：“A”型167℃，“B”型159℃。

进一步观察发现，平行实验的产物通常互相有相当差异，尤其是大多数体积密度和粘胶度，特别是红外光谱上有很大差异。用常规方法进行实验时，产物的性质在广泛的范围内随机变化。这种看法参见西班牙专利说明书536，803（INKE Co）中的红外光谱数据，其中它的吸收峰3500，3400和1600cm^-1明显地对应于我们测定的低熔点的“B”型，它的3240cm^-1峰对应于高熔点的“A”型。混合特征也可由在1000cm^-1处的吸收峰证明，该峰是由“A”型的1005和986cm^-1峰与“B”型的1009和982cm^-1峰融合形成的。混合物特征也可由前述中提到的DSC数据来证明，西班牙专利说明书中的熔点为162-164℃，已公开的欧洲专利说明书128，736中的熔点为158-164℃。由此，可明显看到西班牙专利和欧洲专利研究者得到的是无固定组成的“A”型和“B”型混合物。

在制药生产领域中，制造者通常对形态不注意，因为从制药观点来讲，认为在绝大多数情况下，结构式的同一也表示为不同型式的同一。如大多数甾体化合物。可是，在一些条件下，不同型在生物利用度上有明显的差异，如甲苯咪唑〔日本药典：Clin.Res.Rep-orts    No.R17635/36（1973）〕，或在其它参数方面有极大的差异。氟莫替丁就是属于后一类型的最典型代表物。

本发明研究的目的是为了搞清氟莫替丁不同性质的原因，并进一步实现制备具有适宜形态纯度的不同型的氟莫替丁方法。

在第一部分研究中，我们通过用制药用的最普通溶剂研究氟莫替丁的溶解性质，从而研究通过结晶得到的产物形态性质之间的关系。我们没能找到这样一种溶剂，它能在所有情况下提供单一型的氟莫替丁，但我们观察到，在有机溶剂存在下，低熔点的“B”型产物通常后析出。

在我们研究了结晶动力学条件作用之后，意外地发现这是一个特殊参数，是由获得的产物形态性质决定的。

在研究了获得的氟莫替丁形态性质和制备的动力学条件之间的关系后，发现如由热溶液开始并以很小的速率冷却，则有利于“A”型的产物形成。与此相反，如获得的产物是通过快速过饱和沉淀形成的结晶，则证明产物特征为低熔点的“B”型。

快速过饱和可通过非常快的冷却氟莫替丁溶液或从氟莫替丁盐中快速释放（deliberation）氟莫替丁碱来完成。

在快速冷却条件下，用大体积溶剂时应考虑一种不定因素即“A”型和“B”型结晶核形成的速度依赖于起始物的化学纯度。

根据另一可行的快饱和方法，即从其盐中完全释放氟莫替丁碱，这一步要十分小心，因为在pH小于3的介质中脒基具有很强的水解能力。我们发现用羧酸特别是乙酸形成盐是非常有利的，该盐中的游离碱可采用置换方法，用氢氧化胺完全释放该盐中的游离碱。

因此，本发明一方面涉及到“A”型氟莫替丁。该型特征在于它的DSC最大吸热熔点是167℃;它的红外特征吸收峰是3450，1670，1138和611cm^-1，它的熔点是167-170℃。

本发明另一方面涉及的是“B”型氟莫替丁。该型特征在于它的DSC最大熔解热在159℃;它的红外特征吸收峰是3506，3103和777cm^-1，它的熔点是159-162℃。

本发明还涉及到制备形态均一的氟莫替丁方法。该方法特征是在加热条件下将任意形态组合的氟莫替丁溶于水和/或低级脂肪醇和，

a）制备“A”型的条件是，热饱和溶液以大约1℃/分钟（或少于）的冷却速率结晶，

b）制备“B”型的条件是，产物由温度低于40℃的过饱和溶液中析出沉淀。

两种条件下形成的产物从所得结晶的悬浮液来分离。