[其他]具有强心的、抑制磷酸二酯酶部分III的性质和/或肾血管舒张性质的4-氮取代的异羟基喹啉化合物

说明书

本发明涉及到3-异羟基喹啉化合物，该化合物具有强心，抑制磷酸二酯酶部分Ⅲ的性质和/或肾血管舒张性质，并涉及合成的方法和使用这些化合物的方法。

具有强心性质的化合物能使心脏肌肉（特别是心肌）跳动得更为有力和有效。因为强心剂能减轻状况的早期效应之一-体内组织中流体的积累，因此它们常常用于治疗心力衰竭。血液循环也有改善。

以剂量依赖的方式给强心剂，得到已知的“阳性心肌收缩效应”或增加心肌的收缩力。洋地黄是最常用的强心剂之一;其他的包括哇巴因和羊角拗定。

给与血管舒张药或血管舒张剂，能使血管肌肉松弛。这样就有扩大血管通道，降低血流的阻力和降低血压的效应。因此，有更多的血到达组织。这种制剂的实例包括：硝酸甘油，其他硝酸盐，肼苯哒嗪及其类似物。当然，肾血管舒张药使与肾脏连结的血管肌肉松弛。

磷酸二酯酶将环状的AMP（环状的腺甙-磷酸或“CAMP”）转变为5′-AMP。磷酸二酯酶部分Ⅲ是生物活性的磷酸二酯酶的一个例子。包括茶碱和咖啡在内的化合物阻止磷酸二酯酶的活性和阻止其破坏CAMP，因此，在血液中保持CAMP的高水平。

具有强心的和血管舒张性质，并且也能抑制磷酸二酯酶水解活性的化合物，能实质上改进目前常用的化合物，该化合物不具有上述的每个性质。

与异喹啉和异羟基喹啉相关的许多化合物在文献中都已有描述。

Kreighbaum等人（Mead    Johnson公司）的美国专利3798225，3910927和4015006涉及到2-取代的3-（2H）-异喹诺酮和2-取代的3-烷氧基异喹啉，报导了在口服后它们具有减血压和外血管舒张的性质。这些专利特别涉及到上述化合物的1-苄基衍生物。

3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉和相应的异构形式6，7-二甲氧基-1-甲基-3（2H）-异喹诺酮，该化合物是本发明几种化合物的母体化合物，它们的制备已与相应的3-乙氧基和3-乙酸基衍生物的制备一起报导。〔Bentley等人，J.Chem    Soc.，1763（1952）;Dorofeenko等人，USSR    Auther′s    Certificate    No.207.921.CA.69，52003x（1967）;以及D.Evans等人，J.Chem.Soc.（B），590（1967）〕

在本发明中用作原料的化合物是按照我们在1986年7月7日申请的共同待批申请的No.ORTH463概要中所描述的，全部所述步骤在此作为参考列入。

1-苯基异喹啉的衍生物是在德国公开说明书DE3227741中有描述，该专利授予Hoechst    A-G。报导了该化合物具有抗抑郁药活性。Bartmann等人的美国专利4282222和4282223（转让给Hoechst    A-G）描述了包括3-哌啶子基、3-哌嗪基和3-哌嗪基N-取代的衍生物的异喹啉，报导了它们具有抗抑郁药的活性。

Zinnes等人的美国专利No.3641032中（Warner-Lambert公司）描述了免疫抑制剂组合物，该组合物包括2-乙基-3-羟基-1（2H）-异喹诺酮二苯基氨基甲酸酯。

Archibald等人的美国专利No.3870721涉及到4-链烷酰基氨基异喹啉二酮和3-链烷酰基氧基-4-链烷酰基氨基异羟基喹啉。报导了可以抑制血小板凝聚的典型异喹啉二酮是4-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-1，3-异喹啉二酮。

Geerts等人的美国专利3954771，（该专利转让给UCB    Society    Anonyme）描述了制备2H-3-异喹诺酮的制备方法。上述化合物是作为合成1，4-二氢基-1，4-桥亚乙基异喹啉-3（2H）-酮的前体，（在美国专利3781436中有描述），报导了该化合物在中枢神经系统中（CNS-活性），对包括失眠和眩晕等疾病的治疗是有活性的。

Ghosez等人（UCB    Societe    Anonyme）的美国专利No.4041077描述了在2H-3-异喹诺酮的合成中N-苄基-2，2-二甲氧基乙酰胺的使用，依次也可以用于合成1，4-二氢基-1，4-桥亚乙基-异喹啉-3（2H）-酮。

本发明考虑了3-异羟基喹啉，含有作为活性组份的3-异羟基喹啉化合物的药物组合物患有心脏病的哺乳动物的治疗方法和合成该化合物的方法。术语“3-异羟基喹啉”“异羟基喹啉”以及其字面上的形式，在这里用来指出本发明有用的化合物。

特别是，本发明考虑到了具有以下结构式Ⅰ的3-异羟基喹啉：