[其他]嘧啶衍生物

说明书

本发明涉及新型缩合嘧啶衍生物及其制备方法，涉及包含这种衍生物和其制备过程中有用的新型中间产物的药物组合物及这种中间产物的制备方法。

在英国1，272，414号专利中介绍了噻唑并〔3，2-a〕嘧啶衍生物，据报导它们可作用于循环系统并具有镇定安神，利尿、抑制细胞生长，制菌，消炎和退热功效。

在日本东京80，64，591号专利中介绍了噻唑并〔3，2-a〕嘧啶二氧衍生物的免疫调节作用。

众所周知，预防传染病的基本目的之一是增强免疫预防功效和在众多的人口中形成同源免疫健康状况，具有促进免疫系统能力的化合物为此提供了有益的帮助。

提供具有改进的免疫刺激活性的新型缩合嘧啶衍生物是本发明的一个目的。

本发明内容之一是提供具有通式Ⅰ结构的新型缩合嘧啶衍生物及其药用酸加成盐，提供通式Ⅰ化合物的水合物或者其药用酸加成盐。

（其中，

A 代表-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH＝CH-;

R₄为氢，C_1-4烷基或任意取代的苯基;

r    为0，1，2，3或4;

R₁代表氢或C_1-5链烷酰基;

R₂代表氢，C_1-5链烷酰基或者如通式（a）结构的基团

其中

R 代表氢，C_1-4烷基，链烯基，苯基或苯基-C_1-3烷基。

R₃代表氢）

当R₁、R₂、R₃均为氢时，通式Ⅰ化合物可存在两种互变异构形式，如图A所示。式中“A”，R₄和r均如上所述。

已经发现，新型通式Ⅰ化合物明显地增强了细胞免疫应答，具有免疫刺激功效，与所用疫苗没有任何配合禁忌。

术语“C_1-4烷基”指的是直链或支链饱和脂肪族烃基（如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基等）。R₄为苯时可任意带有一个或多个相同或不同的取代基（如，卤素，硝基，低级烷基或低级烷氧基）。

术语“C_1-5链酰基”指的是酸根，由1～5个碳原子的脂肪族羧酸派生而来（如，甲酰，乙酰，丙酰，丁酰等）。术语“C_2-4链烯基”指的是含有一个烯属双链的直链或支链脂肪烃基团（如，乙烯基，烯丙基，甲代烯丙基等）。术语“苯基-C_1-3烷基”可以是如苯甲基或β-苯基-乙基的基团。“A”代表1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基或乙烯基。

当A代表-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-、R₄代表氢或甲基，r为1、R₁和R₃代表氢、R₂是氢或者是其中R为乙基之通式（a）所示的基团时，通式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐具有特殊价值的药用酸加成盐具有特殊价值的药物性质。

特别优选的通式Ⅰ化合物的代表是如下衍生物及其药用酸加成盐：

7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶;

8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕-噻嗪;

8-氨基-6-亚氨基-3-甲基-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪;

N-乙基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-7-基）-硫脲。

通式Ⅰ化合物的药用酸加成盐可由无机或有机酸生成（如，象氢氯化物或氢溴化物的氢卤化物;碳酸盐，碳酸氢盐，硫酸盐，醋酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐等）。

本发明进一步提供通式Ⅰ化合物及其药用酸加成药和它的水合物的制备方法，其中包括：