[发明专利]唾液酸糖基胆甾醇制备方法

说明书

本发明是关于唾液酸糖基胆甾醇，特别是关于用作治疗因周围神经和中枢神经损伤而造成的各种疾病的唾液酸糖基胆甾醇。

在本技术领域迄今已知，唾液酸存在于许多动物体内，并且作为唾液酸基化的分子配合物（例如糖蛋白、糖脂、低聚糖或多糖）存在于一些细菌的细胞表面。

在医学上，近来认为，唾液酸在神经功能、癌、炎症、免疫、病毒感染、分化、激素受体及其他方面具有重要的作用。此外，在人们对位于细胞表面的这种特别有活性的物质也给予了很大的重视。但是，在唾液酸基化的分子配合物中唾液酸的作用尚未弄清。

此外，唾液酸已由许多天然有机化学工作者研究，并制得它的许多种类的衍生物。但是，至今尚未得到具有显著生理活性的衍生物。

另外，通过治疗使得造血器官的恶性肿瘤、各种癌症和胶原性疾病得到不同程度的改进，确定可以延长人类的生命。但是，医疗上这些改进不可避 免地要增加应用诸如肾上腺皮质激素、免疫抑制剂等药物。因而产生了许多不希望有的副作用（例如免疫能力降低）。

本发明的发明者特别注意到生物固有的成分-唾液酸，并且在化学上通过将唾液酸进行结构改造，对实际上无副作用并能对免疫系统起监控作用的免疫调节剂进行了广泛的研究。结果，本发明的发明者制得了可用作治疗神经疾病药物的唾液酸糖基胆甾醇。本发明的基础是，当将唾液酸糖基胆甾醇加到小鼠成神经细胞瘤细胞（Neuro2a）培养物上检查其作用时，发明人发现，唾液酸糖基胆甾醇可以促进Neuro2a轴突的生长。

本发明的目的是提供一种新的唾液酸糖基胆甾醇。

本发明的另一目的是提供制备唾液酸糖基胆甾醇的新方法。

本发明的又一目的是提供新的治疗神经疾病的药物。

另外，由于本发明的唾液酸糖基胆甾醇是以钠盐的形式存在，因此本发明的胆甾醇具有很好的水溶性，并且具有较广泛的效用。

本发明与具有下述一般式（4）或（5）的化合物有关：

本发明还涉及到制备化合物（4）或（5）的方法，该方法包括使具有一般式（1）的化合物与胆甾醇反应，得到具有一般式（2）或（3）的化合物，然后将化合物（2）或（3）水解：

另外，本发明还关系到含有化合物（4）或（5）的治疗神经疾病的药物。

下面将详细叙述本发明。

制备化合物（4）或（5）的方法首先以下述反应式概述。

本发明中应用的化合物（1）是已知化合物，并且市场上可以买到。

在上述反应中，在柯尼希-诺尔（Koenigs-Knorr）催化剂存在下，于约20～25℃，在常压下使化合物（1）与胆甾醇反应约1～7天。在反应中，使约1～5摩尔的胆甾醇与1摩尔化合物（1）反应。

使用的催化剂有溴化汞、氰化汞、高氯酸银、三氟甲磺酸银、三氟醋酸银等。每1当量的化合物（1）用约1.0～1.2当量的催化剂。

本发明中可以应用的溶剂有乙腈、硝基甲烷、丙酮、苯、四氢呋喃、二氯甲烷等。其中，优先选用的溶剂为苯、二氯甲烷和四氢呋喃。在本发明中，可以应用干燥剂。作为干燥剂，可以应用燥石膏或4A分子筛。

生成的化合物（2）和（3）可通过常规的方法（例如柱层析）进行分离和纯化。

然后，使化合物（2）和（3）水解，将它们的甲氧羰基转变为钠羧基，并将它们的乙酰基转变为氢。通过水解，得到化合物（4）和（5）。水解通常用常规的方法进行。例如，在约15～25℃，用浓度为1～3N的碱溶液处理化合物（2）或（3）约5～15小时。

本发明的化合物可以口服。但是本发明化合物最好经眼应用、经吸入应用、肌内注射、皮下注射或静脉注射。服用量根据疾病的情况和患者的体重而定。但是用量最好为0.001～10毫克。

通过下述实例，详细地叙述本发明。

实例1

5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2-O乙酰基-2-O-（5-胆甾烯-3-β-基）-3，5-二脱氧-α-D-甘油-D-半乳糖-2-吡喃壬糖酮酸甲酯的合成

取0.77克（2毫摩尔）预先充分干燥了的胆甾醇，溶于10毫升溶剂（如无水二氯甲烷）中。将0.5克4A分子筛（预先在真空下高温干燥）加到胆甾醇溶液中之后，在室温下于氩气流中将生成的混合物搅拌30分钟～1小时。向该混合物中加入1.02克（2毫摩尔）化合物（1），然后加入2～2.4毫摩尔三氟甲磺酸银。于室温下在斜面光作用下，将生成的混合物搅拌过夜，以进行反应。

反应溶液通过硅藻土过滤。以饱和盐溶液除去银盐。用无水硫酸钠等干燥混合物。真空蒸去溶剂，得白色固体。