[发明专利]糖肽抗生素的制备方法

说明书

本发明涉及万古霉素族中一类新型的糖肽抗生素，尤其是抗生素A82846，及其个别的组份A82846A，A92846B，A92846C，以及通过微生物新菌株的培养来制备该类抗生素的方法。

虽然在今天去获得许多有用抗生素已不成问题，但是为人类医药事业而寻找更有效的抗生素仍有必要。例如：万古霉素就是一个十分成功且商品化了的抗生素，它已拯救了无数的生命，但是万古霉素也存在一些问题，例如：它可以引起耳毒性和肾毒性。于是迫切需要寻找一种具有像万古霉素那样的活性，但其药效有所改善或者副作用较小的抗生素。

依照本发明业已发现：具有很大价值的糖肽抗生素可以通过东方诺卡氏菌NRRL 18098，NRRL 18099或NRRL 18100[这些菌种在中国保藏的保藏单位：中国典型培养物保藏中心(简称CCTCC)，保藏日期：1987年8月28日，保藏编号分别是：No．M87068，No．M87069，No．M87070]在液面下进行需氧发酵来生产，培养基含有可吸收的碳，氮气和无机盐源。我们已经任意地设计了一些象A82846的糖肽抗生素及其组分。

抗生素A82846在结构上同万古霉素相似，但其体内、体外抗革兰氏阳性菌的活性有所改进。此外，由于它比万古霉素具有更长的半寿期，因此它的药效学也得到改进。

A82846组份应具有如下必要的物理和光谱性质：

      A82846A的特性

分子量：1556

实验式：C₇₃H₈₉N₁₀O₂₆Cl

快原子轰击-质谱(FAB-MS)(硫甘油)：(M+1)实验值：1557．5803；计算值：C₇₀H₉₀N₁₀O₂₆Cl=1557．5716(见图4)

紫外光谱(H₂O)λmax：281nm(ε5，052)，加碱后移至300nm

红外光谱(KBr)：1716，1655，1611，1586，1552，1504，1410，1340，1310，1230，1212，1132，1066，1028和1015cm^-1(见图1)

核磁共振〔(CD₃)₂SO〕：见图7

pKa(H₂O)：4．7，9．5

(66％ DMF)：5．5，6．8，7．9，9．4，12．3(表观分子量1542)

       A82846B的特性

分子量：1590

实验式：C₇₃H₈₈N₁₀O₂₆Cl₂

快原子轰击-质谱(硫甘油)：(M+1)实验值：1591．5315，计算值C₇₃H₈₉N₁₀O₂₆Cl₂-1591．5327(见图5)

紫外光谱(H₂O)λmax：280nm(ε5，192)，加碱后移至300nm

红外光谱(KBr)：1656，1586，1562，1504，1403，1264，1230，1135，1105，1065，1023和1018cm^-1(见图2)

核磁共振〔(CD₃)₂SO〕：见图8

pKa(H₂O)：4．65，9．5

        A82846C的特性

分子量：1522

实验式：C₇₃H₉₀N₁₀O₂₆

快原子轰击-质谱(硫甘油)：(M+Na)实验值：1545．5998；计算值：C₇₃H₉₀N₁₀O₂₆Na=1545．5925(见图6)

紫外光谱(H₂O)λmax：280nm(ε5，198)，加碱后移至300nm