[发明专利]苯氧基乙酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及苯氧基乙酸衍生物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及由以下一般式表示的苯氧基乙酸衍生物，或者它们的盐，

式中，A为5-吡唑基或具有选自C_1-10烷基或低级烷氧基-低级烷基的取代基的5-吡唑基，

R¹为氢原子，

R²为氢原子，

X为卤素原子，

Z为氧原子或者亚甲基。

公知的利尿剂包含噻嗪类利尿剂，例如氯噻嗪或双氢氯噻嗪和袢性利尿剂，例如利尿磺胺或者利尿酸。这些利尿剂均用于通过抑制肾小管重吸收水和电解质来增加尿量和电解质排泄。然而，这些公知的利尿剂并不令人满意，因为它们易引起血尿酸过多，这往往会导致由于尿酸在活体组织中沉积而引起的间质性肾炎或者痛风。故而，人们业已着手研制不仅可促进水和电解质而且可促进尿酸排泄的利尿剂。

我们发现了苯氧基乙酸衍生物（Ⅰ）及其盐具有有效的利尿、排盐利尿以及促尿酸尿的作用。例如，当通过给盐水负荷的大鼠服用其羧甲基纤维素溶液（用量：100毫克/公斤）检验试验化合物对尿量的影响时，试验表明与对照组大鼠相比，尿量中[2，3-二氯-4-（1- 乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸、[2，3-二氯-4-（1-甲氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸、[2，3-二氯-4-（1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸以及[2，3-二氯-4-（1-异丙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸中的每一种均增加100%以上。而且，与对照组大鼠相比，给所说的盐水负荷的大鼠口服[6-烯丙基-2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸或者｛2，3-二氯-4-[1-（1-甲基-5-吡唑基）乙烯基]苯氧基｝乙酸，尿酸的排泄增加100%以上。

本发明的化合物的实例均含有由一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A为5-吡唑基或者具有选自C_1-10烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基或低级烷氧基-低级烷基如甲氧甲基或乙氧甲基的一个取代基的5-吡唑基;R¹为氢原子或者低级烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基;R²为氢原子或者低级链烯基，如乙烯基、丙烯基或丁烯基;X为卤素原子，如氯、溴或碘;Z为氧原子或者亚甲基。

在本发明的化合物之中，优先采用的亚属是以一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A为1-低级烷基-5-吡唑基，或者1-（低级烷氧基-低级烷基）-5-吡唑基;R¹为氢原子;R²为氢原子;x为氯原子;Z为氧原子或者亚甲基。

本发明的苯氧基乙酸衍生物（Ⅰ）或者其盐可以用以下的步骤或几个步骤制备：

（A-Ⅰ）使由以下一般式表示的酚化合物

式中，A、R²、X和Z同上所述，与由以下一般式表示的乙酸化合物反应，

式中，Y为反应残基，R¹¹为氢原子或低级烷基;或者

（A-Ⅱ）使由以下一般式表示的化合物

式中，A、R¹¹、R²和X同上所述，氧化获得由以下一般式表示的化合物

式中，A、R¹¹、R²和X同上所述;和

（B）当步骤（A-Ⅰ）或（A-Ⅱ）所得化合物的R¹¹是低级烷基时，水解所述化合物，得到化合物（Ⅰ），和

（C）若有需要，再把产物转变成其盐。

起始化合物（Ⅲ）中反应残基Y的实例包括卤素原子，例如氯、溴或碘，甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基。

酚化合物（Ⅱ）与乙酸化合物（Ⅲ）的反应可以在有酸受体的溶剂中进行。酸受体包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾，碱金属低级烷氧化合物，如乙醇钠或叔丁醇钾，二异丙基氨基化锂，氨基化钠，氨基化锂，碱金属氟化物，如氟化钾或氟化铯，或者有机碱，如三乙胺或三丁胺。优先采用低级链烷酮，例如丙酮或甲基乙基酮，低级链烷醇，如甲醇或乙醇，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或者水和上述有机溶剂的混合物作为溶剂。反应优先在0到100℃下，特别在20到80℃下进行。