[其他]新的2，6-二氨基-3-卤代苄基吡啶类化合物及其制备方法和药物用途

说明书

本发明是关于式Ⅰ的2，6-二氨基-3-卤代苄基吡啶类新化合物及其与酸形成的生理上适宜的盐，

式中R₁为氟，R₂为氢或氯。本发明还涉及上述化合物的制法及其药物用途。

德国专利说明书DEPS1933504和DEPS1908078号介绍了2-烷氨基-6-氨基吡啶类化合物的杀菌活性。德国公开专利说明书DOS2514558.8中介绍了取代的2，6-二氨基吡啶类化合物的抗肥胖（combating    obesity）以及抗糖尿病等作用。而现在发现，2，6位上未被取代的式Ⅰ的2，6-二氨基-3-卤代苄基吡啶类化合物具有止痛和退热作用。

这些新化合物例如可以通过2，6-二氨基吡啶与式Ⅱ的芳烷基卤反应来制备，

式中X为卤素，R₁为氟，R₂为氢或氯。

按照一般方法，反应可以这样进行：在搅拌下缓慢加热2，6-二氨基吡啶与式Ⅱ的一种芳烷基卤等摩尔量的混合物至约95～110℃，直至混合物开始熔化。此后无需继续加热，熔融物因放热升温至约200～250℃，反应完成（约需20分钟）后温度又降下来。为了控制放热反应过程，需要用冰水加以冷却。然后在130℃搅拌熔融物约2小时，再将反应混合物冷却至25℃并溶于400毫升二氯甲烷与约40毫升浓氨水的混合液中。所得溶液以150毫升水提取两次。分出的有机相用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物用柱色谱法分离。色谱柱固定相为默克公司产品“Geduran    Si60”;洗脱剂为二氯甲烷/甲醇或乙醇。利用各反应产物流速不同而将其分开。得到的化合物为碱;需要时可使之与酸反应转变为治疗上适用的盐。

可用的酸包括，例如：氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸，脂肪族、脂环族、芳香族或杂环类的有机一元、二元或三元羧酸以及磺酸。上述酸的实例有：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、乳酸、羟基丁二酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、葡糖酸或丙酮酸;苯乙酸、苯甲酸、对氨基水杨酸、4，4′-亚甲基双（3-羟基-2-萘甲酸）（embonic    acid）、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、亚乙基二磺酸;卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或磺胺酸，还有8-氯茶碱。

进行同样反应的一种较好方法包括：将一摩尔量的2，6-二氨基吡啶慢慢加热使之熔化，然后在100～130℃，最好是在155～120℃滴加等摩尔量的液态芳烷基卤化物。此后因放热温度升至约140～160℃。继续在130～150℃加热4小时，然后将混合物冷却，并将所得糖浆状混合物溶于400毫升二氯甲烷和约40毫升浓氨水中。

反应产物的处理及柱色谱分离过程同上所述。式Ⅰ化合物还可以通过下述反应来制备，例如，使2，6-二氨基吡啶与式Ⅲ的芳烷基胺在碱金属的醇盐存在下反应，

可用的碱金属的醇盐有：C₁-C₄低级脂肪醇的钠盐或钾盐。式中R₃为C₁-C₄烷基，R₁为氟，R₂为氢或氯。

为了减少3，5-二取代吡啶及N-苄基化的2，6-二氨基吡啶副产物的生成，2，6-二氨基吡啶的摩尔量至少应过量四倍。按照B.S.Rauckman和B.Roth的方法（参见J.Med.Chem.23，384，1980），该反应在惰性有机溶剂、惰性气氛（例如氮）中进行;反应温度为100～150℃。可用的溶剂例如有：C₁-C₄低级醇、低级二醇、C₁-C₄低级醚、低级环醚，例如甲氧基乙醇、二氧杂环己烷、乙二醇等。反应产物的处理及柱色谱分离过程亦同上述。