[其他]用作抗焦虑药和抗抑郁药的桥二环酰亚胺的制备方法

说明书

焦虑和抑郁是常见的苦恼，它有害地影响着很大一部份人群。焦虑和抑郁两者可以表现为急性病态，或表现为慢性病态，这些病态可以同时存在于一些病人中。

许多年前已经知道，病人的焦虑和抑郁症状常常可以通过服用某些化学物质而减轻。在这方面，用作治疗焦虑的化合物称为抗焦虑剂，或抗焦虑药;而用于治疗抑郁的化合物则称为抗抑郁药。

在现代医疗实践中，广泛使用的一类抗焦虑药是苯并二氮类，比如苯甲二氮。常用的抗抑郁药是所谓“三环类”，比如丙咪嗪。然而苯并二氮类除了具有抗焦虑作用以外，它们也有镇静的作用。此外，三环类抗抑郁药常常显示出不良的心血管和抗胆碱能的副作用。

因此，需要有新的药物来治疗焦虑症和抑郁症。尤其需要不具有镇静作用的抗焦虑药，即需要具有选择性作用的抗焦虑药。

美国专利3，717，634、3，907，801、4，182，763、4，423，049、4，507，303、4，562、255和4，543，355公开了在氮原子上由（4-芳基-1-哌嗪基）烷基或（4-杂芳基-1-哌嗪基）烷基所取代的某些戊二酰亚胺和琥珀酰亚胺类化合物，并且它们具有镇静、抗焦虑和/或抗催吐作用。Korgaonka等人在J.Indian    Chem.Soc.60，874（1983）公开了一些被断定对小鼠有镇静作用的N-（3-〔4-芳基-1-哌嗪基〕丙基）樟脑酰亚胺。

本发明是关于具有抗焦虑和抗抑郁作用的新化合物。本发明尤其涉及桥二环酰亚胺类化合物（式Ⅰ）及其可药用的酸加成盐，

式（Ⅰ）中，

R¹和R²是选自H和CH₃;

R³是选自H和F;并且

（a）X是选自CH₂、CH₂CH₂和CH₂CH₂CH₂;而Y是选自CH₂、CH（CH₃）、C（CH₃）₂、C（CH₂）₄和CH₂CH₂。或者

（b）X是选自CH＝CH、CH₂CH（CH₃）和CH₂C（CH₃）₂;而Y是CH₂。

因此，本发明提供：（ⅰ）具有式（Ⅰ）的新化合物及其可药用的酸加成盐;（ⅱ）减轻病人焦虑症的方法，该方法包括给病人使用式（Ⅰ）化合物或其可药用的酸加成盐;（ⅲ）减轻病人抑郁症的方法，该方法包括给病人使用式（Ⅰ）化合物或其可药用的酸加成盐;（ⅳ）药用组合物，该组合物包括可药用的载体和式（Ⅰ）化合物或其可药用的酸加成盐。

优选的一组式（Ⅰ）化合物，其中R³是氢，而X是CH₂CH₂。在该组优选化合物中，更好的化合物其中R¹是甲基，R²是氢，而Y是C（CH₃）₂。而3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-1，8，8-三甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮的右旋异构物是本发明最佳的化合物。

本发明的化合物是式（Ⅰ）化合物及其盐。按本发明，制备式（Ⅰ）化合物的一种方法是使式（Ⅱ）环酐与所需要的式（Ⅲ）胺起反应，

式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中，R¹、R²、R³、X和Y的定义与上述相同。式（Ⅱ）酐和式（Ⅲ）胺之间的反应，通常是在90～160℃温度下，加热大体上等摩尔的该两种化合物，直至反应基本上完成。两种反应物通常是在惰性溶剂中加热;然而，在上述情况下，其中一种或两种反应物在反应温度下是熔融的，这两种反应物可以在没有溶剂下加热。惰性溶剂是可以溶解至少一种反应物，而且对起始反应物或式（Ⅰ）产物没有危害作用的溶剂。可使用的典型的惰性溶剂包括烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和萘烷，以及乙二醇、丙二醇和二甘醇的甲醚和乙醚。式（Ⅱ）酐和式（Ⅲ）胺之间的反应，一般是在实质上无水的条件下进行。