[其他]3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一类新颖的3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其药物适用盐。

更具体地讲，本发明涉及一类具有杀菌作用的新颖的3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其药物适用盐，其制备方法，含此物质的药物组合物及其作为药剂的用途和在治疗人类与动物感染性疾病中的用途。

因此，本发明的一个目的是要提供一类新颖的3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其药物适用盐，此物质对于许多病原微生物具有很高活性而且可以用作抗菌剂。

本发明的另一目的是要提供一类制备新颖的3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其盐的方法。

本发明的又一目的是要提供一种药物组合物，其中含有所说的3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其药物适用盐作为活性成份。

本发明的进一步目的在于提供一种用途，该用途是使用所说的3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其药物适用盐作为药剂以及治疗人类和动物由病原微生物引起的感染性疾病。

关于本发明领域中的状况，例如已知下列的化合物：

（EP-A-0182213）

但是，这种已知化合物的抗菌范围有限，而且它对于如铜绿色极毛杆菌（P.aeruginosa）之类革兰氏阴性细菌的抗菌活性不那么有效。另外，这种化合物对脱氢肽酶的稳定性和泌尿排泄作用不足。

在这种情况下，极需要一种抗菌剂，它不但具有广泛抗菌范围，尤其是对革兰氏阴性细菌具有有效抗菌活性，而且对于脱氢肽酶稳定性好，并具有良好的泌尿排泄作用。

通过深入研究，本发明人等成功地制得了这种优越的抗菌剂。

本发明的3-吡咯烷硫代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物是新物质，可以表示为下列通式（Ⅰ）

式中：R¹是羧基或被护羧基，

R²是羟基（低级）烷基或被护的羟基（低级）烷基，

R³是氢或低级烷基，

R⁴是被护的或未被保护的脲基（低级）烷基，

R⁵是氢、亚氨代低级链烷酰基或亚氨基保护基，以及

A是低级亚烷基

以及其药物适用盐。

在目的化合物（Ⅰ）和下面说到的中间化合物中，应当知道可以有一种或多种立体异构体对，例如由不对称碳原子导致的光学异构体，而且这些异构体也包括在本发明范围之内。

目的化合物（Ⅰ）的适宜的药物适用盐，是一些传统的无毒盐，而且可以包括与某种碱的盐，例如与无机碱的盐，像碱金属（如钠盐、钾盐等）的盐，碱土金属盐（如钙盐、镁盐等），铵盐;有机碱盐，例如有机胺盐（如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺盐、二苄胺盐等）;和与某种酸的盐，例如无机酸加成盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）、有机酸加成盐（如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等）;以及与某种碱性或酸性的氨基酸的盐（例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等）;和分子间的季盐等等。

按照本发明，目的化合物（Ⅰ）及其药物适用盐可以用下列反应式图示说明的方法加以制备：

方法1

或在其氧代基团上的反    或其盐

应性衍生物或其盐

方法2

或其盐    或其盐

方法3

或其盐    或其盐

式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A各定义如上，

R¹_a是被护羧基，

R²_a是被护羟基（低级）烷基，

R²_b是羟基（低级）烷基，

R⁵_a是亚氨基保护基团，而且

R⁵_b是亚氨代级链烷酰基。

方法1中使用的化合物（Ⅲ）是新的，而且可以用例如下列方法或传统方法加以制备。