[其他]已制成的可用的注射用蒽环苷类抗癌剂的溶液

说明书

本发明是关于一种贮存稳定、已制成的即可使用的注射用蒽环苷类抗肿瘤药（如阿霉素）的溶液及此溶液的制备方法。

蒽环苷类化合物是在抗癌剂中已熟知的一类化合物（其中阿霉素是典型的），应用最广。代表化合物：阿霉素。抗肿瘤抗生素Fed-erico    Arcamone，1981，出版：Academic    Press，New    York，N.Y.;阿霉素综述EROTC国际专题论文集Brussels，1974年5月，M.Staguet编，Eur.Press    Medikon出版，Ghent.Belg.;阿霉素临床结果，阿霉素专题论文集法兰克福/梅因1974，M.Ghione，J.Fetzer及H.Maier编、Springer出版，New    York，N.Y.

目前，蒽环苷类抗癌剂，特别是如阿霉素，只能得到冻干制剂形式，在给药前需重新配制。这些制剂的制造和重新配制使得参予的人员（工人、药师、医务人员、护士）冒污染的危险，这样，由于抗癌药物的毒性，使得这种污染就特别严重了。

马尔丁代大药典第28版第175页左栏报导了抗肿瘤药物的副作用，并建议“它们在使用时必须十分小心，避免与皮肤和眼睛接触，不能吸入。必须小心，不要溢出，以免发生疼痛和组织损坏。”同样，在瑞士工作环境卫生杂誌第10卷（2），第71-74页（1984）上，以及“化学工业”7月4日（1983）出版，第488页，Drng-Topics-Medical-Economics-Co，2月7日出版（1983），第99页上的文章都报告了在使用抗癌剂（包括阿霉素）的医务人员身上观察到的严重的副作用。

冻干制剂的给药，需要将此药物处理两次。首先，必须将冻干饼重新配制，然后给药。因为溶解的问题，有时可能要长时间的振摇以便完全溶解。重新配制冻干饼或粉末可导致形成气雾小滴，而这可使配制该溶液的操作人员吸入或使其皮肤或粘膜相接触。

如果能得到已制成的即可使用的药物溶液，与制备和重新配制这冻干制剂有关的这种危险就将大大减小。我们已经开发出了一种稳定的、可用于临床静脉注射的蒽环苷类（如阿霉素）药物的溶液，而这种溶液的制备与给药均不需冻干和重新配制。

GB-A-2，178，311阐述并申请了无菌的、无热原的蒽环苷溶液的专利，其本质是一个蒽环苷类（如阿霉素）的生理上可接受的盐（溶解在一个生理上可接受的溶媒中的溶液。因此它未经从冻干制剂重新配制，其pH是2.5-6.5。较好的pH是约3和5。其举例说明的pH范围是2.62-3.14、4.6和5.2。未提及稳定剂。提到葡萄糖、乳糖和甘露糖醇作为张度调节剂，但未提到它们可以使用的比例。

我们现在发现，此溶液在pH2.5-4.0时稳定性较好。因此本发明提供了一贮存稳定的、无菌的、无热原的注射用的蒽环苷溶液。其本质是蒽环苷的生理上可接受的盐溶解在生理上可接受的溶媒中的溶液，因此它未经从冻干制剂重新配制，而其pH已调节至2.5-4.0。

这样就可以提供贮存稳定并具有商业意义的贮存期的溶液。

本发明的溶液最好在一封闭的容器中供应，特别是玻璃容器。此溶液可以由单一剂量的形式供应，也可以是多剂量的形式。

最好此蒽环苷选自阿霉素、4′-表-阿霉素（即表阿霉素）、4′-脱氧-阿霉素、4′-脱氧-4′-碘-阿霉素、柔红霉素和4-去甲氧柔红霉素（即去甲正定霉素）、最佳的蒽环苷是阿霉素。

任何一种的蒽环苷的生理上可接受的盐均可用作制备本发明的溶液。适宜的盐的例子可以是，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐、一些有机酸如乙酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、柠檬酸、谷氨酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸等的盐。盐酸盐是最佳的盐，特别是当蒽环苷是阿霉素时。

任何一种生理上可以接受的、可以溶解蒽环苷的溶媒均可以使用。本发明的溶液也可以含有一种或多种处方辅助剂如共溶剂（它可以同样是溶媒）、稳定剂、张度调节剂、防腐剂和可供药用的螯合剂。