[其他]环烷并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑

说明书

本发明涉及一组甲基化的四氢环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑和苯并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑化合物。更具体地说，本发明是指一组具有如下通式的化合物：

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自选自氢或甲基，并包括以下条件，它们中间至少有一个必须是甲基，并且R₁和R₃位于它们所对应的环中的一个氮上，另一个氮则与邻近的碳形成双键;虚线表示存在二个共轭双键，双键的具体位置由R₁或R₃取代基的位置决定;Z是-（CH₂）n-，其中n等于2或3。本发明还包括上述化合物与可供药用的酸的加成盐。

就本发明的目的而言，上述化合物与可供药用的酸所成的酸加成盐和上述胺等效。这些盐的例子包括与下述无机酸的盐如盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸和相似的酸;以及有机羧酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗环血酸、马来酸、羟基马来酸及二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、桂皮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扁桃酸和相似的酸，还有有机磺酸，如甲磺酸和对甲苯磺酸。

本发明的优选的实施例是其中Z为-（CH₂）₃-的那些化合物。

本发明的化合物的制备由下式的肼

其中R₁为氢或甲基，和下式的α-取代环酮反应，

其中R₃和R₄各自为氢或甲基;n等于2或3;Q为＝（H）（COCH₃）或＝CHN（CH₃）₂。反应在惰性溶剂如醇中加热进行，醇以甲醇为好。当R₁或R₃为氢时，则产物可进一步在惰性溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺，用氢化钠及碘甲烷处理，得到其中R₁或R₃为甲基的相应化合物。当本方法得到在该环的任一氮原子上取代的混合产物时，所得混合物用层析分离。

可以从环己烷-1，3-二酮制备α-取代的环酮，它是环庚并二吡唑（n＝3）的原料。该二酮可用标准方法转变为对应的2-二甲胺基亚甲基化合物。该物和适当的肼（即肼或甲基肼）反应，闭环并生成吲唑-4-酮，并根据所用原料肼的不同，其中的一个氮原子被取代。吲唑酮和重氮乙酸乙酯反应，在羰基的α位引进亚甲基。所得产物为一混合物，其主产物是引入的亚甲基在羰基和吡唑环之间的化合物。然后该酮再和适当的试剂反应得到希望的原料α-取代酮;用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇得α-二甲酰基亚甲基化合物。

按下列反应可从1，4-环己二酮单乙二醇缩酮制备α-取代环酮，它是苯并二吡唑（n＝2）的原料：

环己二酮缩酮用氢化钠和甲酸乙酯处理得α-甲酰基化合物，再和甲肼反应得异构的吡唑混合物。反应温度对异构物的比例有很大影响。例如，如果在回流时将甲肼加入α-甲酰基化合物的甲醇溶液，所得二个异构物的比例约为1∶1。但是，如果将甲肼滴加到冰冷的α-甲酰化合物的甲醇溶液中，那么几乎全部是1-甲基产物。在10%乙酸中温和回流可顺利地将螺化合物脱缩酮化得上图所示酮。然后将该酮按前述环庚并吡唑啉酮相同的方法转变成所希望的α-取代环酮。

本文所述的取代二吡唑化合物是支气管抗张剂，用于治疗诸如支气管哮喘那样的支气管疾患有效。本发明还包括实施支气管抗张的方法。

在实施本发明的方法中，对需要用药物的哺乳动物给予本发明一个或多个取代的二吡唑物的支气管抗张的有效量，经有效途径使化合物与哺乳动物的支气管和气管组织相接触。可以经注射途径给药，如静注、腹腔注射和肌肉注射;也可采取诸如口服或直肠给药将药物引入胃肠道，以此通过血流产生这种接触;还可通过气管内给药，如用喷雾方式吸入溶液。