[其他]2，6-二二环[3，3，0]辛酮类的肟醚

说明书

近来在治疗上所用的大多数β受体阻滞剂都是芳氧基丙醇胺类，另外还有一些是芳基乙醇胺类。两种类型的共同点是均有芳基基团，即芳香系。根据当前研究人员的观点，这种芳香系是达到所要求疗效的先决条件（例见E.Schroder，C.Rufer，R.Schmiechen，Pharmazeutis-che    Chemie，Thieme    Verlag    1982年682页之后）。

在最初试图突破这一原理中，由一些化合物表明了可能性，即在这些化合物中芳香系借助于共轭双键“向外延伸”。在下述文献中可找到一些实例，这些文献有美国专利4，469，706号，联邦德国公开说明书DE-OS    2，651，084号和欧洲专利31266号。

其次，还制造了纯粹脂族基本结构的化合物，包括取代的肟醚，例如J.Med.Chem.23期，620（1980年）;J.Med.Chem.27期，1291页（1984年）;J.Med.Chem.28期153页（1985年）;J.Med.Chem.28期，896页（1985年）;联邦德国公开说明书DE-OS    2658762号及2658938号;欧洲专利37777号;欧洲专利87378号中所介绍的。然而，这类化合物迄今尚无疗效。

现有的这类化合物中均无二环的基本结构，更不必说在二环系中带有杂原子的结构。此外，从文献中已知的衍生物在分子中没有能改进或者影响整个疗效的其他官能团。也不期望会有这种附加的疗效。在文献中可以发现试图将2个或多个所谓“药效基团”结合在一个分子中而归于失败的许多实例。在大多数情况下，往往涉及“化学杂化”或“分子内部化合”的这种方法导致全部药物功效的丧失。在一种或相同分子中存在着被认为具有药物活性的不同基团似乎大部分会导致活性的消失（例见B.J.Nicolaus，“Symbiotic    Approach    to    Drug    Design”，在“Decision    Making    in    Drug    Design”，Edit.F.Gross，Raven    Press，1983年173页之后）。

因此，不将这种偏见应用于本发明的化合物才是令人感到惊奇的。这类由于所具有的基本结构（2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮以及由于具有硝酸酯基团和N取代3-氨基-2-羟丙基-肟醚官能团而显示其特色的化合物至今未在所指出的领域内应用。尽管存在这种化学杂化，本发明为创造具有新颖结构的药物活性物质，扩展已知化合物种类的应用范围，以及开发药物适应症的新领域准备了条件。完全出乎意外的是本发明化合物所具有的药物功效全貌是与其它现有药用化合物不能相比的。

本发明涉及式Ⅰ的新2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮的肟醚：

式中，R¹和R²是相同的或不同的，它们选自a）氢，b）具有1～6个碳原子特别是带有3～4个碳原子的直链或支链烷基，c）ω-茶碱-7-基-烷基，其中烷基最好含2～3个碳原子，d）未取代或取代的2-苯并[1，4]二氧杂芑基-甲基，以及e）苄基，或f）当R¹和R²在一起与氮原子连接时，它们是未取代或取代的哌嗪环，其中取代基可以是烷苯基或是烷氧苯基，特别是甲苯基和甲氧苯基;茶碱-7-基或可可碱-1-基，以及无机酸盐或有机酸盐，以药物上可接受的酸类为最佳。

在式Ⅰ中，O-NO₂基团可如式中以波纹线表示（）的位于环状系统的环内和环外。

本发明的式Ⅰ的2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮的肟醚包括式Ⅰa的环内异构体和式Ⅰb的环外异构体：

式中，R¹和R²的定义同上。

由于已知肟醚异构化，本发明的式Ⅰ化合物还可以以立体异构的E型或Z型存在。

通式Ⅰ化合物中的N取代的3-氨基-2-丙醇侧链上包含手性中心。因此这种类型的物质可以以外消旋物，及以纯旋光对映体形式的R对映体和S对映体存在。2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮的基本结构也是手性分子，为此，本发明的式Ⅰ化合物以非对映异构体形式存在。

本发明的目的是提供以立体异构体E型和Z型存在的，非对映异构体混合物和分离的、构型相等的组分。

2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮至今属于很少研究的一类物质。在现有技术仅有一例，即德国联邦公开说明书DE-OS    3602067号中所述酮衍生物。