[其他]呱嗪衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及到一个制备有药物活性的哌嗪衍生物新的，改进了的方法，和制备过程中所使用的一些新的中间体以及制备这些中间体的方法。

本发明的内容之一是提供了一种制备已知有治疗作用，分子式为Ⅰ的8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮的方法。

据报道分子式为Ⅰ的8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮具有有价值的焦虑专属作用性能（英国专利No.1，332，194）。以前的文献中曾披露过一些制备化合物Ⅰ的方法。

英国专利No.1，332，194中是将8-氧杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮与1-（4-氨丁基）-4-（2′-嘧啶基）-哌嗪反应来制备化合物Ⅰ的，反应在吡啶溶液中回流完成，得到中等产率的化合物Ⅰ的粗品，粗品以游离碱的形式通过结晶或减压分馏而得以纯化，第一种纯化方法的缺点是损失很大，而减压分馏必须在高温（240～265℃）和低压（13.3帕）下进行，如此高的温度会导致产品的分解。

英国专利No.1，332，194中披露的另一种制备方法是将8-（4-氯丁基）-8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-7，9-双酮和N-（2-嘧啶基）-哌嗪在碳酸钠存在的条件下在正丁醇中回流3天，因其反应时间太长使这一方法不适用于工业生产，另一个缺点是产品必须借助复杂的，无法定型的方法才能得以纯化，这一方法还有一个缺点就是制备8-（4-氯丁基）-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮所需的原料1-溴-4-氯丁烷是一很难得的化合物，其制备方法非常复杂。

英国专利No.1，332，194中还报道了另一制备方法即首先将8-氧杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮转化为8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮。将8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮再与由N-（2-嘧啶基）-哌嗪和1-溴-4-氯丁烷制备得到的1-（4-氯丁基）-4-（2-嘧啶基）-哌嗪起反应。这一方法中包括几步要求很高的反应，它们必须在非常严格的条件下才能完成。化合物Ⅰ必须经过多次纯化后才可作为药用。仍存在的一个缺点是作为原料的1-溴-4-氯丁烷是很难得的化合物。

1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）-哌嗪的制备可以通过将1-（2-嘧啶基）-哌嗪与3-氯丙腈在正丁醇中回流较长的时间（反应时间为16小时），这样得到的中间体必须用结晶方法精制（产率70%），这一氰化物中间体在压力下进行催化氢化，产率约70%（英国专利No.1，332，194）。

匈牙利专利No.187，999中则报道了另一方法，化合物Ⅰ的制法如下：首先从1-（4-氯丁基）-4-（2-嘧啶基）-哌嗪制得式Ⅸ中的螺季铵哌嗪衍生物，这一季铵盐再在强碱的存在下与8-氮

杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮起反应。这一方法存在一些缺点;诸如收率低，步骤多，最后含杂质的产品纯制困难等。

瑞士专利No.647，518中的方法是将8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮与1，4-二溴丁烷反应，所得的4-溴丁基衍生物用哌嗪处理，产物再与2-氯嘧啶反应。这一方法的目的是制备一个¹⁴C标记的化合物，因此它具有理论上的意义。

西班牙专利No.536，286中报道的方法是将8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮的钾盐与4-溴丁醛反应，所得产物在还原条件下与N-（2-嘧啶基）-哌嗪反应。这一方法只有学术上的意义，并不适用于工业化生产。

本发明的目的就是提供一个新的方法，能克服上述已知方法中的缺点，并使化合物Ⅰ顺利的由易得的原料，在工业化规模制备。本发明的另一个目的就是提供一个制备高收率，高纯度的化合物Ⅰ的方法。

本发明提供的式Ⅰ的8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮及其适于制剂酸加合盐的制备方法，包括将通式为Ⅱ（其中A代表-C≡C-或-CH＝CH-）的一个化合物氢化，如需要，可将所得的化合物

Ⅰ转变成适于制剂的酸加合盐。

本发明中的方法之一是化合物ⅡA的氢化。

这一反应是在金属催化剂的存在下用氢气完成的，较好的催化剂是钯或雷尼镍，在钯炭催化下的氢化反应是很理想的。化合物ⅡA的氢化可在惰性有机溶剂中进行，反应介质以低级脂肪醇，尤其是甲醇或乙醇为好。氢化最好是在常压和室温条件下进行。