[发明专利]芳香基呱嗪基-亚烷基苯基-杂环化合物的制备方法

说明书

本发明涉及芳香基哌嗪基-亚烷基苯基-对-杂环化合物及其药物上可以接受的酸加成盐，以及含有这些化合物的药用组合物及其使用方法。

美国专利2，927，924和3，170，926介绍了芳香基哌嗪基-乙基苯基化合物以及这些化合物在治疗精神病中的应用。这些先有技术化合物是在苯基上有取代的化合物，但从未公开过其杂环取代化合物。

本发明化合物是如下式所示的芳香基哌嗪基-亚烷苯基-对-杂环化合物或其药物上可以接受的酸加成盐：

式是：Ar是苯基或3-三氟甲基苯基;3-氰基吡啶基;萘基，或者是5或6元芳香杂环，该杂环含有一个氮，氧或硫，或两个氮，其中之一可用氧或硫代替，或者所说杂环是苯并杂环;上述各基团可任意地由一个氟，氯或三氟甲基取代;n是2，3或4;R是氢或C₁-C₃烷基;X是氮，氧或硫，Z-Y是C-H，C-OH，C-SH，C-NH₂，C-（C₁-C₃）烷基，C-（C₁-C₃）烷氨基，或氮，其前提是：如果Z-Y是氮，则X不能是氧。

本发明的具体化合物是式中n为3，Ar为苯并异噻唑的化合物。

本发明的优选化合物是式中n为2，R为氢的化合物，和式中n为2或4，Ar为萘基、苯并5-或6-元芳香杂环（如：苯并异噻唑基）或其中在苯环上由一个氟、氯或三氟甲基取代的苯并5-或6-元芳香杂环化合物。

其他优选化合物是式中X是S，Y是氨基的化合物。

具体的优选化合物是：

4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑

4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑

4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基-5-甲基噻唑

4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基-5-甲基噻唑

4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-噻唑-2-酮

4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）噻唑-2-酮

4-（4-（2-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-噻唑-2-酮

4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-氨基噻唑

4-（4-（2-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-甲基噻唑

4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-甲基噻唑

4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-噻唑-2-酮

4-（4-（2-（3-（4-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-噻二唑

4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-噻二唑

本发明还涉及包括式Ⅰ化合物和药物上可以接受的载体或稀释剂的药用组合物。就优选组合物而言，其中包括式Ⅰ化合物是前述某一优选化合物或某一具体的优选化合物。

本发明还包括一种治疗精神病的方法，即给需要治疗的精神病患者服用有效量的式Ⅰ化合物。优选的治疗方法就是服用上述某一优选的化合物或某一具体的优选化合物。

用于限定R或Y的术语“（C₁-C₃）烷基”意指甲基，乙基，丙基或异丙基。

含有一个氮，氧或硫，或两个氮（其中之一可由氧或硫代替）的五或六元芳香杂环包括呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基。杂环中的取代基可处于任何位置，如：在5-氟嘧啶基的5-位。

上述杂环可以以其相邻的两个碳原子与苯骈合。这种苯骈杂环基团的具体实例有：喹啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基，苯骈咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基。

在萘基或苯并杂环基上的单氟，氯或三氟甲基取代发生于与哌嗪基不相连的环上。这种取代了的基团的实例有6-氟萘基。该苯并杂环基团可以以其杂环苯并环的任何位置与哌嗪基相连接，例如，可以由8-喹啉基取代哌嗪基。

当Z-Y不是氮时，式Ⅰ中结构式如下的杂环基团：

如果X是氮，则是咪唑基，如果X是硫，则是噻唑基，如果X是氧，则是噁唑基。当Z-Y是氮，X是硫时，上述杂环基团则是噻二唑基;当Z-Y是氮，X是氮时，那么上述杂环基团则是三唑基。

通过式Ⅱ哌嗪与式Ⅲ化合物的下列反应可制得式Ⅰ化合物：