[其他]低毒性药物类脂制剂

说明书

本申请是1987年7月6日提出的美国申请069908的部分后续，又是1987年3月5日提出的美国申请022157号的部分后续。

本发明是针对制备具有高的药品：类脂比（高的药品：类脂配合物，或称HDLC_S）的结合药物的类脂配合物的制剂及方法。一般耒说这样一些制剂的效力基本等于或大于游离形式的同一药品，且毒性较低。此外，还公开了配制这种HDLC_S的方法。更具体地，本发明是针对这些具有毒性的抗真菌多烯类抗菌素，特别是两性霉毒B和制霉菌素的高的药品;类脂比配合物的使用。

本发明的高药品：类脂比配合物（HDLC_S）可采用与制备脂质体基本相同的技术耒制备。本发明包括使用与生物活性剂如药品，尤其是多烯抗菌素如两性霉素B和制霉素结合的这些HDLC结构。

本发明另一方面是公开了在不用有机溶剂的情况下制备脂质体（或HDLC_S）的新方法。经过乙醇或含水中介体将药品包裹或结合到脂质体中。

脂质体是完全封闭的类脂双层膜，包含了一个被包裹的水性空间。脂质体可以是单层囊（具有单一膜双层）或多层囊（以多元双层膜为特点的洋葱状结构，通过含水层而彼此分开）。这种双层是由包括一个疏水“尾”区和一个亲水“头”区的二个类脂单层组成的。膜双层的结构使类脂单层疏水（非极性）尾指向双层的中心，而亲水“头”指向水相。

Bangham等人（J.Mol.Biol.，1965，13∶238-252）最初的脂质体制剂是把磷脂悬浮在一种有机溶剂中，然后蒸发，使反应器上留下磷脂膜，然后加入适量的水相，使该混合物“膨胀”，得到的由多层囊（MLV_S）组成的脂质体用机械方法分散。这种技术成为Papahadjopoulos等人介绍的小声波处理的单层囊和大单层囊（Biochem.Biophys.Acta.，1967，135∶624-638）发展形成的基础。

用于制备大单层囊（LUV_S）的技术，例如逆相蒸发，浸渍法和净化稀释均能用于生产脂质体。这些和另外一些生产脂质体的方法的回顾在教科书Liposomes中可以找到（Marc Ostro，ed.，Marel Dekker，Inc.，New York，1983，Chapter1）其中的相关部分通过引用被结合到本申请中。也可参阅Szoka，Jr，等人（1980，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9∶467）的文章。其有关部分通过引用被结合到本申请中。特别推荐的形成LUV的方法已被Cullis等人（PCT Publication No.87/00238，January16，1986，题为“Extrusion Technique for Producing Unilamellar Vesicles”）作了介绍，通过引用被结合在此申请中。用这种称为LUVETS的技术制成的囊被加压挤过一个膜过滤器，囊也可用挤压技术通过一个200nm的过滤器耒制备。这些囊被称为VET₂₀₀。在挤压前，这些囊至少可经受一次冷冻-解冻循环。该法已为Mayer等人，1985年在Biochem.et.Biophys。Acta，817∶193-196题为“Solute Distributions and Trapping Efficiencies Observed in Freeze-Thawed Multilamellar Vesicles”的文章中作了介绍，其有关部分参考结合在本申请中。

在本发明的实施中，推荐一类以具有基本相等的片层溶质分布为特征的脂质体和它们的制备方法。这类被推荐的脂质体如Lenk等人在美国专利4，522，803中所规定的那样被称作稳定的多层囊（SPLV），它包含了单相囊（Fountain等人在美国专利4，588，578中作了描述）和上述经过冷冻-解冻处理的多层囊（FATMLV）。

许多固醇和其水溶性衍生物已被用耒形成脂质体，具体可参阅Janoff等人，1988年1月26日批准的题为“Steroidal    Liposomes”的美国专利4，721，612。Mayhew等人在1985年3月14日出版的PCT公开WO85/00968上介绍了一种通过将其包裹在由α-维生素E及其某些衍生物的脂质体中降低药品毒性的方法。而且，各种维生素E及其水溶性衍生物已被用耒制备脂质体，参阅Janoff等人的“α-维生素E为基础的囊”（1987年4月23日出版的PCT公开No87/02219）并参考结合到本申请中。