[发明专利]结晶头孢羟氨苄半水合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种结晶头孢羟氨苄（7-〔〔氨基-（4-羟苯基）-乙酰〕-氨基〕-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，Cefadroxil）及一种生产它的方法。

头孢羟氨苄是一种众所周知的具有抗菌活性的抗生素物质：它在美国专利3，489，752号中已经公开并要求保护，依据这项专利，头孢羟氨苄是用氨基保护的D（-）-α-对羟苯甘氨酸衍生物酰化7-ADCA（7-氨基去乙酸基头孢烷酸）制得的;美国专利3，985，741号公开的头孢羟氨苄的制法是用D（-）-α-对羟苯甘氨酸混合酐酰化7-ADCA，其中D（-）-α-对羟苯甘氨酸混合酐的α-氨基要先经β-酮基化合物，如乙酰乙酸甲酯保护：反应混合物中先加入水，然后加入二甲基甲酰胺以析出一种含高于3%水份的结晶头孢羟氨苄溶剂化物，经抽滤后，将其悬浮于90%的甲醇中。

美国专利4，504，657号描述了另一种形式的头孢羟氨苄，并要求保护，它是具有明确规定的X-射线衍射图像特征的结晶头孢羟氨苄单水合物（亦参见美国专利Re31，730）：这个化合物是通过用D（-）α-对羟苯甘氨酰氯盐酸盐酰化甲硅烷基化的7-ADCA制得的。反应的混合物中先加入水，然后用二甲基甲酰胺析出二甲基甲酰胺溶剂化物，经过滤后用水或一种水/溶剂混合物处理以裂解上述溶剂化物并析出所需的最终化合物。

本发明涉及一种含水量约3%并且具有下列X-射线衍射性质特征的新颖结晶头孢羟氨苄：

距离d（） 相对密度

10.59    30

8.68    100

8.03    43

7.14    39

6.72    41

6.18    40

5.67    11

5.49    23

4.83    69

4.71    52

4.65    25

4.23    57

4.13    55

3.98    74

3.87    33

3.80    36

3.31    30

3.02    15

2.95    18

2.88    25

2.64    25

2.55    19

2.52    17

2.48    14

2.43    15

2.31    16

2.14    13

2.04    9

这种在下面将称作“头孢羟氨苄半水合物”的新颖头孢羟氨苄表现出比已知的头孢羟氨苄单水合物更好的稳定性。

头孢羟氨苄半水合物是通过向刚由7-ADCA制备的含头孢羟氨苄的水溶液中加入从二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，单甲基甲酰胺中选择的一种溶剂，控制溶液pH在5.5-6.0范围，在沉淀和过滤后得到相应的头孢羟氨苄溶剂化物。

干燥后，将滤出的沉淀物悬浮于含水5%到12%、体积比在30∶70到70∶30间的甲醇-异丙醇混合物中，温度在约+45℃到+55℃间，然后分离由此得到的结晶头孢羟氨苄半水合物。

所有已知的可将7-ADCA转化为上述含头孢羟氨苄水溶液的方法都能使用。比如，按欧洲专利申请001，133号中实施例X或英国专利申请2，064，511号中实施例1和2或美国专利4，234，721号中实施例1至4中描述的操作进行都是可能的。

也曾试图使用已知的头孢羟氨苄二甲基甲酰胺溶剂化物（见美国专利3，985，741号、4，504，657号和Re31，730号），但要得到最终所需的头孢羟氨苄半水合物是不可能的（总是分离出已知的结晶头孢羟氨苄单水合物），这看来可归因于头孢羟氨苄二甲基甲酰胺溶剂化物具有1.8%甚至更高的K.F值的事实，就象如同在美国专利3，985，741号实施例6A和美国专利4，234，721号实施例2A中所述。

因此头孢羟氨苄的二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和单甲基甲酰胺溶剂化物的使用是关键的，这可能是由于它们含水量低（＜1.0%）的缘故;这种溶剂化物对于制备头孢羟氨苄半水合物是新颖的和必需的中间体，因此，他们是本发明的一部分，本身在这里也申请专利保护。