[其他]对白三烯拮抗剂或有关方面的改进

说明书

本发明是关于新的化合物，它们是白三烯有选择的拮抗剂，可用于治疗如哮喘等变应性疾病。

对肺的变应性反应方面的研究证明，由脂氧合酶反应生成的花生四烯酸衍生物与多种疾病有关。人们将这些花生四烯酸的某些代谢物列为称作白三烯的二十碳四烯酸族的成员。目前，其中的三种物质被认为是以前称作过敏症慢反应物质（SRS-A）的主要成分。

在过去的十年中，已经评价过白三烯与各种临床症状的关系。过去几年中得到的证据表明，在患有慢性支气管炎（Turnbull等，Lancet Ⅱ，526（1977））和囊肿纤维变性（Cromwell等，Lancet Ⅱ，164（1981））病人的痰中存在白三烯，上述证据提示白三烯在这些疾病的病理中起了作用。另外，Lewis及其同事在类风湿病的滑液中检测到一种物质，它能与抗LTD₄的抗体起抗原抗体反应〔Int.J.Immunopharmacology，4，85（1982）〕。这可能标志着白三烯渗透因子的存在，它与LTB₄一起，增进了有病关节的发炎过程。

在试图治疗各种与白三烯过量有关疾病的过程中，制备了各种药物以作为白三烯受体的拮抗剂。参见美国专利4，661，505。

本发明提出具有式Ⅰ的化合物及其可作药用的盐：

其中R₁是氢，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，苯基-取代的（C₁-C₃烷基），苯基，或者被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代的苯基;

R₂是C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆链烯基，苄基，或2-苯基乙基;

R₃是氢，溴，或氯;

Z是-O-，-NR-，或

A是一个键，-O-，-NR-，，-CHOR-或直链或带支链的C₁-C₄亚烷基;各p独立表示0，1，或2;

Q是一个键或为直链或带支链的C₁-C₄亚烷基;

R₄是COR₉，5-四唑基，或3-（1，2，5-噻二唑基）;

其中每个R各自代表氢，C₁-C₃烷基，或C₁-C₄烷酰基;

R₅和R₆各自代表氢，C₁-C₃烷基，苯基或苄基;

R₇和R₈各自代表氢，C₁-C₄烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，或C₁-C₄烷基;以及

R₉是羟基或C₁-C₄烷氧基。

在哺乳动物中，通过口服这些化合物可以很有效地对抗白三烯的不良效应。

本发明还提出，应用拮抗白三烯有效量的上述式Ⅰ化合物，可以治疗哺乳动物患有或易感以白三烯过量释放为特征的各种病症，这些病症包括速发型超敏反应症如哮喘。本发明还提出了含有这些化合物和与之组合的药用载体或稀释剂的药用配方，制备本发明新化合物的方法，以及治疗上有用的本发明化合物的新的中间体。

较好的一组化合物是具有式Ⅰ的化合物，其中：

（a）R₁是C₁-C₆烷基，特别是甲基，

（b）R₂是C₁-C₆烷基，特别是丙基，

（c）R₃是氢，

（d）R₅是氢，

（e）R₆是氢，

（f）Z是-NH-，或特别是-O-，p是0，1或2;

（g）A是-O-，-CO-，或-CHOH-，以及

（h）R₄是-COOH或5-四唑基。

特别好的一组化合物是具有式Ⅰa的化合物及其可供药用的盐，