[其他]喹啉羧酸衍生物和含有它们的抗菌剂

说明书

本发明涉及新的喹啉羧酸衍生物和含有所说化合物作为活性组份的抗菌剂。更详细地说，本发明涉及用下式（Ⅰ）表示的新的喹啉羧酸衍生物和它们的药物上可接受的盐，及含有所说化合物作为活性组份的抗菌剂：

其中Z为中R¹为氢原子或低级烷基，R²为氢原子、羟基或低级烷基并且R³为氢原子、羟基或氨基。

自从发现萘啶酮酸作为合成的抗菌剂以来，至今已探索的各种喹啉羧酸衍生物目的在于增进抗菌活性。其中，具有下式的稠合三环结构的氧氟沙星（Ofloxacin）已报导表明有极好的抗菌活性，并现已用于临床上（美国专利4，382，892）。

本发明人已研究发现新的喹啉羧酸衍生物具有显著的抗菌活性。

本发明的目的在于提供具有显著抗菌活性的新的喹啉羧酸衍生物和含有它们作为活性组份的卓越抗菌剂。

本发明人发现下式（Ⅰ）的喹啉羧酸衍生物和它的药物上可接受的盐显示有广谱有效的抗菌活性。

其中Z为环氨基如其中R¹为氢原子或低级烷基、R²为氢原子、羟基或低级烷基和R³为氢原子、羟基、或氨基。

在全部说明书和权利要求中，术语“低级烷基”表示含有1至4个碳原子的直链或支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

上述环氨基的合适实例是1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、3-甲基-1-哌嗪基、4-羟基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、3-羟基-1-吡咯烷基、3-氨基-1-吡咯烷基等。

本发明化合物包括式（Ⅰ）化合物的药物上可接受的盐。本发明式（Ⅰ）化合物的较好的药物上可接受的盐有如钠盐、钾盐和钙盐的金属盐、铵盐和如在羧基上带有赖氨酸和精氨酸的盐的碱性氨基酸盐;和其中Z为，其中R¹和R²为上述定义，或3-氨基-1-吡咯烷基;无机酸如盐酸和硫酸的加成盐，和有机酸如马来酸、富马酸、酒石酸及甲磺酸的加成盐也包括其中。

本发明的化合物能通过如下列方法（A）或（B）来制备。

方法（A）

其中R为氢原子或低级烷基和Z为上述定义。

本发明化合物（Ⅰ）能通过在如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺的极性有机溶剂中，并在酸俘获剂的存在下，将化合物（Ⅱ）与环胺（ZH）或它的酸加成盐反应来制备，并且如果需要可进行水解所得的产物。当化合物（Ⅱ）其中R为氢原子时，可以与环胺（ZH）或它的酸加成盐反应来直接制备本发明的化合物（Ⅰ）。当其中R为低级烷基的式（Ⅱ）化合物与环胺（ZH）或它的酸加成盐反应可制得本发明的式（Ⅰ）化合物的低级烷基酯，然后用常规方法水解得到本发明的式（Ⅰ）化合物。

酸俘获剂包括如三乙胺的叔胺或如碳酸钠或碳酸钾的无机碱。上述过量环胺也能用作酸俘获剂。在叔胺或无机碱用作酸俘获剂的情况中，通常反应是用这样的方法进行，即使用2至6摩尔酸俘获剂将1摩尔化合物（Ⅱ）与1至1.5摩尔式（Ⅰ）化合物的环胺或它的酸加成盐反应。当酸俘获剂是过量环胺（ZH）时，通常1摩尔化合物（Ⅱ）与3至7摩尔环胺（ZH）反应。

反应温度范围从30℃至150℃，较好为50℃至120℃。虽然反应时间可根据环胺的种类和反应温度而变化，但通常反应进行约30分钟至约50小时。

方法（B）

其中Z和R如上述定义。

本发明化合物（Ⅰ）能通过在如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺的极性有机溶剂中，于酸俘获剂的存在下，将化合物（Ⅲ）与环胺或它的酸加成盐反应来制备，并且如果需要可以进行水解所得到的产物。当化合物（Ⅲ）中的R为氢原子时，可以与环胺（ZH）或它的酸加成盐反应来直接制备本发明的化合物（Ⅰ）。当其中R为低级烷基的化合物（Ⅲ）与环胺（ZH）或它的酸加成盐反应时，制得本发明的化合物（Ⅰ）的低级烷基酯，然后用常规方法进行水解得到本发明的化合物（Ⅰ）。

酸俘获剂包括叔胺如三乙胺或无机碱如碳酸钠或碳酸钾。上述的过量环胺也能用作酸俘获剂。在叔胺或无机碱用作酸俘获剂的情况时，通常反应以这样的方式进行，即用1摩尔化合物（Ⅲ）与1至1.5摩尔环胺或它的酸加成盐反应，并使用3至10摩尔酸俘获剂;当酸俘获剂是过量环胺（ZH）时，通常用1摩尔化合物（Ⅲ）与4至8摩尔环胺（ZH）反应。