[其他]二膦酸衍生物及含有该衍生物的药物

说明书

本发明涉及新的、如下列结构式（Ⅰ′）所表示的二膦酸衍生物或其可作药用的盐。

式中，R¹代表一个氢原子、一个有1-10个碳原子的烷基、一个有3-10个碳原子的环烷基、一个苯基、一个有2-10个碳原子的可被一个苯基取代的链烯基或者一个苯基取代的具有1-5个碳原子的烷基，该苯基可被具有1-5个碳原子的烷氧基所取代;

R₂代表一个氢原子或一个有2-6个碳原子的烷酰基;

R³、R⁴、R⁵和R⁶可以是相同的也可以是不同的，其中每一个代表一个氢原子或一个有1-5个碳原子的烷基;当R¹代表一个甲基、一个乙基、一个异丙基或一个叔丁基时，R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中至少有一个代表除氢原子以外的一个取代基。

本发明还涉及含有由下列（Ⅰ）式表示的二膦酸衍生物或其可作药用的盐作为有效成分的骨吸收抑制剂和抗关节炎药。

式中，R¹代表一个氢原子、一个有1-10个碳原子的烷基、一个有3-10个碳原子的环烷基、一个苯基、一个有2-10个碳原子的可以被苯基取代的链烯基、或一个苯基取代的有1-5个碳原子的烷基，该苯基可以被一个有1-5个碳原子的烷氧基所取代;

R₂代表一个氢原子或一个有2-6个碳原子的烷酰基;

R³、R⁴、R⁵和R⁶可以相同也可以是不同的，各代表一个氢原子或一个有1-5个碳原子的烷基。

迄今为止，已经人工合成制造出多种二膦酸衍生物化合物，可以指出的有日本专利申请（OPI）No.39293/80（这里使用的术语“OPI”意思是“已经公开但尚未审查的日本专利申请”），与本发明的化合物相似，该专利申请中公开了一些在取代的异噁唑基的3位上键合有一个氨基亚甲基二膦酸根的化合物。

上述日本专利申请（OPI）No.89293/80（下文中简称为（OPI）No.89293/80”）提出了以下结构式的二膦酸系列化合物：

式中

R^1a代表一个氢原子、一个烷基或一个卤原子;

R^2a代表一个氢原子或一个烷基;

Y代表一个氧原子或一个NH基。

但是，在（OPI）No.89293/80的实施例中具体说明的取代的异噁唑基氨基亚甲基二膦酸衍生物，作为异噁唑基上取代基的烷基有甲基、乙基、异丙基或叔丁基，此外，该专利中只有限地举例说明了游离二膦酸。

特别是，在（OPI）No.89293/80中仅仅具体地举例说明了通式（Ⅰ″）的化合物：

式中，R^1′代表一个甲基、一个乙基、一个异丙基或一个叔丁基，这些化合物可相当于本发明的上述（Ⅰ′）式的化合物。

另外，（OPI）No.89293/80提到，取代的异噁唑基氨基亚甲基二膦酸盐衍生物可以用作农用化学剂，特别是除草剂，但是却根本没有指出上述衍生物用作医药的可能性。

正常的骨骼是参与钙的吸收和沉淀以保持生物体中恒定的无机平衡的活组织。在生长着的骨骼中，无机沉淀超过无机吸收，但是，在发生某些种类的疾病时骨吸收常常超过骨沉淀（骨化），这些疾病诱发高钙血、佩吉特氏病等。到目前为止，1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸（etidronate）、二氯亚甲基-二膦酸（Chlodronate）等已经用于治疗因骨吸收引起的疾病，但是，鉴于它们疗效不高并且有有害的付作用，因而这些药是不够的。由此可以看出，迄今为止人们尚未发现足以医治这类病的药物。

关节炎疹是关节的炎症，其主要病症包括风湿性关节炎及类似的因关节炎症而致的疾病。

风湿性关节炎中最重要的一种叫作类风湿性关节炎，这是一种隐原性的慢性多关节炎，其对身体的主要损害在于囊内层中滑膜的炎性损害。象风湿性关节炎这样的关节炎疹是一些进行性的疾病，它们引起诸如关节变形、关节强硬这样一些关节病。因此，如果这些疾病由于得不到有效治疗而恶化，在有些情况下它们常会引起严重的身体障碍。