[发明专利]制备泰乐菌素和10，11，12，13-四氢泰乐菌素衍生物的方法

说明书

本发明叙述了一种新型具有生物活性的泰乐菌素系列化合物的制备方法。具体地说泰乐菌素系列是指泰乐菌素肟，10，11，12，13-四氢泰乐菌素及其衍生物，10，11，12，13-四氢泰乐菌素的肟及其衍生物。这些化合物可用来制备药剂，特别是抗菌剂。

泰乐菌素（Ⅰ）是用于兽类的16元大环内酯抗菌素，其特征是它有两个中性糖，一个碱性糖，并在分子的糖苷配基部分内的C-10，11，12，13位上有共轭双键，C-20位上有醛，C-9位上有酮。已经知道目前已制备出几种泰乐菌素衍生物。为了更好地理解本发明，特此指出下列已知的泰乐菌素的二氢或四氢衍生物：9-脱氧-9-羟基泰乐菌素（Ⅰe）[Tetrahedron    Lett.1977（12）1045]，20-脱氧-20羟基泰乐菌素（Ⅰa）（泰乐菌素D，雷洛霉素）和9，20-二脱氧-9，20-二羟基泰乐菌素[J.Med.Chem，151011（1972）]。

已知由中性糖水解[J.Am.Chem.Soc.974001（1975）]和碱性糖水解[J.Am.Chem.Soc.987874（1976）]制备的几种泰乐菌素衍生物。

还知道通过催化加氢，在披钯木炭的存在下制备出19-脱甲酰-4′-脱米卡洛基（demicarosyl）泰乐菌素[美国专利4，345，069（1982）]，以及在催化剂铂黑存在下制备出10，11，12，13-四氢-5-O-米卡米诺基（mycaminosyi）醛缩二乙醇[欧洲专利申请公开070170AL（1982）]。

还有一些对所说的16元大环内酯系列的加氢方法是已知的，例如一种柱晶白霉素衍生物在催化剂PtO₂存在下转变成相应的四氢衍生物，该转变使二烯部分还原，而醛部分不被还原[Chem.Pharm.Bull.24（8）1749（1976）]。

但是在酮基尚存的查耳霉素中，已经证明PtO₂对于双键，环氧基和酮的还原是无选择性的，而在披钯木炭的存在下，加氢对双键和环氧基起作用[J.Med.Chem.15（10）1011（1972）]。

已经知道的还有一种由氯化钯和硼氢化钠反应而特制的催化剂，它在羰基存在于可对几种多功能的不饱和化合物中的双键加氢（J.Org，Chem.393050（1974）]。

本发明叙述了制备新型泰乐菌素肟，10，11，12，13-四氢泰乐菌素，10，11，12，13-四氢泰乐菌素衍生物及其肟的方法，这些化合物的通式如下：

其中R表示CHO，CH₂OH，CH＝NOH或CH（OCH₃）₂，

R¹表示H，

R²表示OH或者

R¹+R²表示＝O或＝NOH，

R³表示米卡洛基（mycarosyl）或氢原子，

～～表示单键或双键，

本发明目的是提供制备具有上述通式化合物的方法。

本发明方法中的原料，中间体和产物均由上式表示，其特征如下：

按照本发明方法，将化合物（Ⅰ）中C-10，11，12，13位上的二烯部分进行选择性催化加氢，酮基和醛基保持不变，得到10，11，12，13-四氢泰乐菌素（化合物Ⅱ）。加氢最好是在乙醇中及披钯木炭（5～10质量/质量%）存在下进行，氢气压为0.2～0.5兆帕（Mpa），温度为室温，时间为2～6小时。

按同样方法，对泰乐菌素衍生物[如雷洛霉素（化合物Ⅰa），9-脱氧-9-羟基泰乐菌素（化合物Ⅰe）和它的4′-脱米卡洛基（demicarosyl）化合物]进行催化加氢，得到10，11，12，13-四氢雷洛霉素（化合物Ⅲ），9-脱氧-9-羟基-10，11，12，13-四氢泰乐菌素（化合物Ⅵ）及其4′-脱米卡洛基产物（化合物Ⅷ和Ⅺ）。以10，11，12，13-四氢泰乐菌素（化合物Ⅱ）为原料，在一定的反应条件下用硼氢化钠对醛基或酮基分别进行选择性还原，也可得到六氢衍生物（化合物Ⅲ和Ⅵ）。