[其他]作为C17-20裂解酶抑制剂的17β-(环丙氨基)雄甾-5-烯-3β-醇以及相关的化合物

说明书

本发明涉及17β-（环丙氨基）雄甾-5-烯-3β-醇以及相关的化合物，而且还涉及使用该类化合物治疗与雄性激素有关的疾病的方法。更具体地说，本发明涉及具有下列通式的一组化合物：

其中R是氢或甲基;R′是氢、C₁-C₄烷基或者环丙基;而Q是：

其中Z是氢、1-10个碳原子的链烷酰基或者其中链烷酰基部分含有至多4个碳原子的环戊烷链烷酰基或苯链烷酰基。链烷酰基的实例有乙酰基、丙酰基、丁酰基和癸酰基;环戊烷链烷酰基和苯链烷酰基的实例有环戊烷丙酰基和苯丙酰基。优选的化合物是其中Q结构式Ⅰ的化合物。

对于本发明目的来说，上述化合物与药学上适用的与酸形成的盐和上述的胺是等效的。这种盐的实例有与无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等）形成的盐、与有机酸（例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、羟基顺丁烯二酸、二羟基顺丁烯二酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸等）形成的盐和与有机磺酸（例如甲磺酸和对甲苯磺酸）形成的盐。

用氢化物还原剂还原适当的甾族亚胺或烯胺，其中所用的化合物是3-羟基-△⁵-甾族化合物或3-链烷酰基羟基-△⁵-甾族化合物，可以方便地制得本发明化合物。如果起始原料是亚胺，反应可以说明如下：

在这种情况下，于链烷醇溶剂中使用氢化物还原剂，优选硼氢化钠进行还原反应。进行上面所示的还原反应之前，可以使用例如乙酸酐将甾族化合物起始原料酰化，得到相应的3-乙酸基甾族化合物，然后按照上述方法用硼氢化物还原，得到相应的3-乙酸基产物。在上述情况下得到的产物是仲胺，在埃谢韦勒-克莱克反应中用甲醛和甲酸处理或者用甲醛水溶液和硼氢化钠反应，可以把此仲胺转变为相应的N-甲基化合物。

其中R′是C_2-4烷基的上述化合物可以由17-环丙胺基甾族化合物制得。例如使之与乙酰氯反应生成相应的乙酰胺，然后用氰基硼氢化钠还原，得到N-乙基化合物。在上述与乙酰氯的反应还生成3-酯的情况下，还原之后用碱（例如碳酸钾、甲醇和四氢呋喃的组合物）水解或者用酸（例如盐酸），水解，可以除去所说的酯基。采用酸水解法时得到盐酸盐。

用异丙醇铝通过奥盆诺尔氧化反应，可以把上面得到的3-羟基-△⁵-化合物有选择地转变为相应的3-酮基-△⁴-化合物。

通过脱氢表雄甾酮与适当环丙胺在回流甲醇中反应，可以制得上述方法中使用的亚胺起始原料。该反应在脱水剂存在下进行，以便除去反应混合物中形成的水。

当对于烯胺进行开始时提到的还原反应时，可以用硼烷或者硼氢化物（例如硼氢化钠）作为还原剂。用脱氢表雄甾酮与例如二环丙胺之类适当的仲胺进行缩合反应，可以制得所需的烯胺起始原料。在此方法中得到的最终产物醇，可以用适当的酸酐（例如乙酸酐）进行酰化，得到相应的3-乙酸基化合物，或者按奥盆诺尔氧化反应将醇氧化，得到相应的3-酮基-△⁴-化合物。

本发明的化合物可以用作甾族化合物C_17-20裂解酶的抑制剂，因而可抑制睾甾酮形成。因此，本发明化合物可以用于治疗与雄性激素有关的各种疾病。本发明还包括治疗与雄性激素有关的各种疾病的方法，该方法包括给患者服用有效量的本发明化合物。更具体地说，本发明化合物可以用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生和妇女的男性化及多毛症。

经充分证实，降低血浆中睾甾酮浓度使多例前列腺癌得到治疗。在临床实践中，利用睾丸切除术或用二乙基己烯雌酚治疗可以达到上述目的，但是第一个方法在心理上常常是不能接受的，而第二种方法又与许多副作用有关。因此，人们希望有一种降低睾甾酮的替代方法，而服用本发明化合物能做到这一点。鉴于前列腺癌在一定程度上是与雄性激素有关的，而本发明化合物可以阻断雄性激素源，所以适用于治疗该疾病。