[其他]4-脱甲氧基-4-氨基蒽环类的制备方法

权利要求书

1、制备具有通式(Ⅰ)的蒽环苷或其可作药用的与酸形成盐的方法，

其中R₁代表氢原子或羟基，R₂和R₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或羟基，该方法包括：

(i)使正定霉素酮衍生物(式Ⅱ)的受保护衍生物与受保护的囟代糖(式Ⅲ)反应，并且从所得产品中脱去保护基，得到例如其中R为氢的蒽环苷(式Ⅰ)

式Ⅱ中4-氨基是受保护的，

式Ⅲ中，R^′₂和R^′₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或受保护的羟基，3-氨基是受保护的，并且Hal代表卤原子，

(ii)如果需要，将上述苷(式Ⅰ)转变成其可作药用的盐，

(iii)如果需要，将上述苷(式Ⅰ)或其可作药用的盐溴化，并且使所得的14-溴衍生物水解，以便生成式(Ⅰ)相应的苷(其中R₁为羟基)，

(iv)如果需要，将上述式(Ⅰ)苷(其中R₁为羟基)转变成其可作药用的盐。

2、按照权利要求1的方法，其中正定霉素酮衍生物（Ⅱ）的受保护衍生物为4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮。

3、按照权利要求1或2的方法，其中受保护的囟代糖（式Ⅲ）为式（Ⅳ）受保护的卤代糖，

其中R^″₂和R^″₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或三氟乙酰氧基，Hal的定义同权利要求1。

4、按照权利要求2或3的方法，其中步骤（ⅰ）在三氟甲磺酸银存在下进行。

5、按照权利要求4的方法，其中4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素是溶解在无水二氯甲烷中，并且反应是在5～10℃进行。

6、按照权利要求2～5任何一项的方法，其中保护基三氟乙酰基可以用弱碱水解脱去。

7、按照上述权利要求任何一项的方法，其中蒽环苷（式Ⅰ）可以按步骤（ⅱ）或（ⅳ）以其盐酸盐形式分离。

8、按照上述权利要求任何一项的方法，其中步骤（ⅲ）中的水解是用甲酸钠进行的。

9、权利要求5所述的正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）或其受保护的衍生物，其中4-氨基被保护。

10、按照权利要求9所述的化合物，其中受保护的衍生物为4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基-正定霉素酮。

11、制备权利要求9所述的正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）或其受保护的衍生物的方法，该方法包括：

（a）通过氢解脱去洋红霉素酮（式Ⅴ）的7α-羟基，

（b）使得到的4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅵ）与4-氟苯磺酰氯在N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下反应，

（c）使得到的4-脱甲氧基-4-O-[4-氟苯磺酰基]-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅶ）与苄胺反应，

（d）通过催化氢化，从得到的4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅷ）脱去苄基，

（e）将得到的4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅸ）的4-氨基加以保护，

（f）重新引入7α-羟基到生成的式（Ⅹ）化合物中，得正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物（式Ⅺ），

式Ⅹ中，X′代表氨基保护基，

式Ⅺ中，Ⅹ′的定义同上，

（g）如果需要，从受保护的衍生物（式Ⅺ）中脱去4-氨基保护基，得到正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）：

12、按照权利要求11的方法，其中步骤（e）是通过用三氟乙酸酐处理而进行的。