[其他]4-脱甲氧基-4-氨基蒽环类的制备方法

说明书

本发明是关于蒽环苷类、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及用于制备蒽环苷类的中间体。

本发明提供具有通式（Ⅰ）的蒽环苷类及其可作药用的与酸形成的盐，

其中R₁代表氢原子或羟基;R₂和R₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或羟基。较好的盐为盐酸盐。式（Ⅰ）化合物可以列出如下：

Ia：R₁＝R₃＝H;R₂＝OH

4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素

Ib：R₁＝R₂＝OH;R₃＝H

4-脱甲氧基-4-氨基阿霉素

Ic：R₁＝R₂＝H;R₃＝OH

4-脱甲氧基-4-氨基-4′-表-正定霉素

Id：R₁＝R₃＝OH;R₂＝H

4-脱甲氧基-4-氨基-4′-表-阿霉素

Ie：R₁＝R₂＝R₃＝H

4-脱甲氧基-4-氨基-4′-脱氧正定霉素

If：R₁＝OH;R₂＝R₃＝H

4-脱甲氧基-4-氨基-4′-脱氧阿霉素

式（Ⅰ）的苷类及其可作药用的与酸形成的盐可以用下述方法制备，该方法包括：

（ⅰ）使正定霉素酮（daunomycionone）衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物与受保护的卤代糖（式Ⅲ）反应，并且从所得产物中脱去保护基，得到例如其中R₁为氢的式（Ⅰ）蒽环苷，

式Ⅱ中，4-氨基被保护，

式Ⅲ中，R^′₂和R^′₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或受保护的羟基;3-氨基被保护;Hal代表卤原子;

（ⅱ）如果需要，可以将上述式（Ⅰ）苷转变成它的可作药用的盐;

（ⅲ）如果需要，可以使上述式（Ⅰ）苷或其可作药用的盐溴化，并将所得14-溴衍生物水解，以便生成相应的式（Ⅰ）苷（其中R₁为羟基）;

（ⅳ）如果需要，可以将上述式（Ⅰ）苷（其中R₁为羟基）转变成它的可作药用的盐。

在步骤（ⅰ）中，正定霉素酮（daunomycinone）衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物最好是4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮。受保护的囟代糖最好为式（Ⅳ）受保护的卤代糖，

其中R^″₂和R^″₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或三氟乙酰氧基;Hal的定义同上。Hal最好为氯原子。

4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮与受保护的卤代糖（Ⅳ）的缩合反应可以在三氟甲磺酸银存在下进行。可以应用US-A-4107423中所述的方法，得到（7S，9S）-O-三氟乙酰基保护的α-苷衍生物。将4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮溶于无水二氯甲烷中，并于5～10℃进行反应。用弱碱处理，可以除去N-保护的三氟乙酰基。

R₁为氢的式（Ⅰ）蒽环苷可以按步骤（ⅱ）以其盐酸盐形式分离出。接着按US-A-4067969所述方法处理生成的4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素衍生物，得到步骤（ⅲ）所述相应的4-脱甲氧基-4-氨基阿霉素。可用甲酸钠进行水解。在步骤（ⅳ）中，生成的R₁为羟基的式（Ⅰ）蒽环苷最好以其盐酸盐的形式把它分离出来。

正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）及其受保护的衍生物（其中4-氨基被保护）也是本发明的内容。这些化合物可以按下述方法制备，该方法包括：

（a）通过氢解除去式（Ⅴ）洋红霉素酮（Carminomycinone）的7α-羟基;

（b）在N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，使生成的4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅵ）与4-氟苯磺酰氯反应;

（c）使生成的4-脱甲氧基-4-O-[4-氟苯磺酰基]-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅶ）与苄胺反应;