[其他]喹啉硫醚的制备及其应用

说明书

本发明涉及新的喹啉硫醚的制备方法及其药物组合物。

3-氨基-4-乙硫基喹啉已在先有技术[Hiroyuki    Sawanishi等：Heterocycles，22/7，1501-1504（1984）]中揭示。根据这篇文献，该化合物可在乙硫醇存在下，经3-叠氮基喹啉光解或热解来制备。但是，作者全然没有提及3-氨基-4-乙硫基喹啉有任何生物作用。

本发明提供了通式Ⅰ所示的新的喹啉硫醚及其与药物学上可接受的酸的加成盐，

通式中

R₁代表C_1-5烷基，C_2-5烯基，C_2-5炔基，C_3-7环烷基或任意取代的苯基-（C_1-4烷基）;

R₂代表氢或C_1-5酰基;

X₁和X₂可以相同或不同，各自代表氢，囟素，三氟甲基或C_1-4烷氧基;

条件是当R₁代表乙基时，R₂，X₁和X₂中至少一个不是氢。

通式Ⅰ的化合物具有有价值的药物性质，首先用作有效的和选择性的抗焦虑剂。通式Ⅰ化合物的特别优点在于它的选择性的抗焦虑作用，即该抗焦虑作用实际上没有镇静和抗惊厥作用。

本申请文中所用术语“C_1-5烷基”是指直链或支链烷基（例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基等）。术语“C_2-5烯基”是指至少有一个双键的直链或支链脂肪烃基（例如，乙烯基，烯丙基，2-丙烯基，甲代烯丙基等）。术语“C_2-5炔基”是指至少有一个三键的直链或支链脂肪烃基（例如，炔丙基）。术语“C_3-7环烷基”是指如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等环烷基。术语“苯基-（C_1-4烷基）”是指至少一个氢原子被苯基取代了的C_1-4烷基（例如苄基，β-苯基乙基），而该苯基也可以有一个或多个相同的或不同的取代基（例如囟素，烷氧基，烷基，硝基，氨基，羟基等）。术语“C_1-5酰基”指的是相应烷链羧酸的酸残基（例如乙酰基，丙酰基，丁酰基等）。术语“囟素”是指氟，氯，溴和碘原子。

通式Ⅰ化合物的药物上可接受的酸加成盐可由通式Ⅰ化合物与药物可接受的无机酸或强的有机酸（例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，高氯酸，乙磺酸等）生成。

通式Ⅰ化合物的特别好的代表性化合物是3-氨基-4-乙硫基-7-氯-喹啉及其药物上可接受的酸加成盐。

本发明还提供了通式Ⅰ化合物及其药物上可接受的酸加成盐的制备方法，包括

a）通式为Ⅱ的3-氨基-4-喹啉硫醇或其盐与通式为Ⅲ的化合物反应

其中X₁、X₂和R₁的定义同上，X代表离去基团;或

b）通式为Ⅳ的3-硝基-4-囟代喹啉与通式为Ⅴ的硫醇化合物或其盐反应并进一步还原所得的产物，

其中Hlg代表囟素，X₁、X₂和R₁的定义同上;或

c）通式为Ⅵ的3-硝基-4-喹啉硫醇或其盐与通式为Ⅲ的化合物反应，并进一步还原所得的产物，

其中X₁和X₂的定义同上，

如果需要，可酰化R为氢的通式Ⅰ化合物成为R₂为C_1-5酰基的相应的通式Ⅰ化合物;和/或

如果需要，可水解R₂为C_1-5酰基的通式Ⅰ化合物为R₂为氢的相应的通式Ⅰ化合物;和/或如果需要，可以将通式Ⅰ化合物转变成其药物上可接受的酸加成盐或者由其酸加成盐释出通式Ⅰ化合物。