[其他]药剂组合物的制备方法

说明书

本发明涉及含有头孢呋新的1-乙酰氧乙酯的药物组合物，该乙酰氧乙酯已定名为“头孢呋新axetil”。

如美国专利说明书No1453049所披露，头孢呋新具有广谱的抗菌活性，其对广泛系列的革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物均有高的抗菌活性，由于该化合物对于革兰氏阴性微生物产生的β-内酰胺酶稳定性很高，其抗菌活性被提高。考虑到头孢呋新及其盐经胃肠道吸收性差，一般以注射抗生素使用。

如英国专利说明书N。1571683所披露，头孢呋新的羧基酯化为1-乙酰氧乙酯得到的头孢呋新axetil后，改进了口服给药的效果。1-乙酰氧乙基的存在导致该化合物显著地被胃肠道吸收，因而该酯基被例如血浆和机体组织中的酶水介，得到具有抗菌活性的酸。如英国专利说明书N。2127401所述，使有无定形的头孢呋新axetil是特别有益的。

由于得到了可以口服而不仅仅注射的抗菌形式，头孢呋新axetil大大扩展了头孢呋新的有价值的治疗潜力。

该抗生素口服给药的合宜剂型是颗粒剂，这种颗粒剂可以溶液或悬浮液或水剂给药。颗粒剂的溶液或悬浮液例如糖浆作为口服抗生素特别适宜于儿童。但是，头孢呋新axetil有长时间不消失的非常苦的味，这种苦味通过添加常规颗粒剂用增甜剂和矫味剂也不能充分地掩蔽。

头孢呋新axetil存在的另一问题是，当其结晶形或前述的无定形与水介质接触时都易形成胶状物。这种胶凝效应与温度有关，而且在约37℃下易发生，此温度恰好是口服颗粒剂崩解的生理温度。头孢呋新axetil较慢地分散到周围的水介质中并嚥下后，存在于该药物制剂中的头孢呋新就有形成凝胶的危险。形成的凝胶头孢呋新axetil溶解性降低，因而经胃肠道的吸收差，即生物利用度变低。为了避免凝胶的形成，在颗粒剂的情况下，要采用较小颗粒和较大表面积的颗粒。

对于作为颗粒剂的头孢呋新axetil制剂来说，避免药物进入任何所用的悬浮液或口中是问题的关键。通过把头孢呋新axetil制成脂质包衣颗粒可以把这样的问题减到最小程度，这种包衣限制了水的渗透。在包衣颗粒上任何孔隙都意味着苦味不能有效的掩蔽，所以，颗粒完整地包衣是很重要的。

我们业已发现，用脂质将整个头孢呋新axetil颗粒包衣，可以克服头孢呋新axetil的苦味，这种包衣药粒基本上不溶于水但易在胃肠液中分散或溶解。这种包衣颗粒在口腔的湿环境中不释放有苦味的头孢呋新axetil，一旦与胃肠液接触即崩解，于是在胃肠道中迅速分散并溶解。

英国专利说明书N。2081092讨论了为掩蔽药物苦味应用蜡（即脂质）包衣。然而如第1页第4行至第二页第5行的进一步解释，以英国专利说明书N。1323161所述组合物为例，蜡包衣的应用导致药物在消化道中的溶解性差，该药物组合物中含有用含氢化蓖麻油的脂质包衣的醋甲西林。在英国专利说明书N。2081092中建议通过混合所用的蜡与水可溶胀的物质克服这一问题。对于制成水悬浮液的头孢呋新axetil颗粒剂来说，贮存直到14天仍必须保持其掩蔽苦味的性质，这显然是不适宜的。如果要用含水可溶胀的物质体包衣剂，那么，在水介质中贮存期间，包衣的苦味掩蔽效应不可避免会失去。

迄今，脂质包衣也已用于流动粉剂（参见例如美国专利N。3247065）和可以制成片剂或胶囊剂的缓释药物的剂型中（参见例如美国专利N。3146167）。然而，这些产品一般比为口服而混入水悬浮液中的颗粒大得多。此外，考虑到：（ⅰ）以往应用脂质对缓释药物进行包衣，（ⅱ）如英国专利说明书N。2081092所述蜡包衣药物的低生物利用度的问题和（ⅲ）已知的头孢呋新axetil胶凝倾向引起的胃肠道吸收差等，用脂质对头孢呋新axetil颗粒整个包衣在胃肠道中可以迅速分散和溶解并达到合意的生物利用度水平，这尤其令人感到惊奇。

因此，本发明的一个方面是提供了一种在颗粒形式中含有头孢呋新axetil的组合物，这些颗粒用脂质或脂质混合物作整个包衣，这种脂质是水不溶的并用于掩蔽口服时头孢呋新axetil的苦味，并且在与胃肠液接触时即分散或溶解。

为了提供适宜口服的掩蔽苦味的头孢呋新axetil颗粒，所用脂质的熔点应足够高以防止在口腔中包衣颗粒熔化而致使释放出苦味活性组分，但不能高到包衣过程中头孢呋新axetil活性组分本身熔化和/或发生化学降解。本发明所用的脂质或脂质混合物一般具有30～80℃的熔点，最好是40～70℃。含有无定形头孢呋新axetil的本发明的药品，其中脂质或脂质混合物的熔点最好在45～60℃。