[其他]环状抗凝血剂肽

说明书

本发明有关于新的环状肽，它们是有用的抗凝血剂。

在用药剂治疗例如急性深度静脉血栓形成、肺栓塞、急性动脉末端栓塞形成、心肌梗塞以及散布性血管内凝固等病症时，抗凝血剂是有用的药剂。预防性地服用抗凝血剂相信能防止风湿病或动脉硬化性心服脏病患者栓塞的复发，并能防止某些外科的血栓栓塞的并发症。服用抗凝血剂也已用于治疗冠状动脉和脑血管疾病中。动脉血栓形成，特别是在为心肌和脑供血的动脉中，是致死的主要原因。

水蛭素是由水蛭的唾液腺中析离的一种含65个氨基酸的多肽。它是一种抗凝血剂，是凝血酵素特异性的抑制剂。虽然它很有效，但由于它的量少，很贵，以及在通常服用这样大小的外来蛋白质时导致的过敏性反应，使得临床应用由水蛭提取物中的离的水蛭素成为不太可能。

申请人发现水蛭素分子中的一个特别的部位，承担着、至少是部分地承担着它的抗凝血活性。这一部位已经化学合成，它的某些环状类似物看来是连接在凝血酵素的识别位置，但不是在酶催断裂位置上，后者在空间上是分隔开的。合成肽的竞争性连接防止了纤维蛋白元对凝血酵素识别位置的连接，而这是产生纤维蛋白和血凝块的先决条件。本发明的肽具有有效的抗凝血活性，并且它的不平常的只连接到凝血酵素的识别位置，而不连接到它的断裂位置的能力，可能在有关抗凝血疗法方面具有科学价值和治疗学的意义。

本发明有关于具有结构式1的水蛭素的衍生物：

其中X是氨基末端的残基，它选自氢、含1至6个碳原子的一个或二个烷基、含2至10个碳原子的一个或二个酰基、含2至10个碳原子的一个或二个酰基、苄氧羰基或叔丁氧羰基;

A₁是一个化学键或是一个由1至5个任意一种氨基酸残基组成的肽;

A₂是Phe、取代的Phe、β-（2-和3-噻吩基）丙氨酸、β-（2-和3-呋喃基）丙氨酸、β-（2-、3-和4-吡啶基）丙氨酸、β-（苯并噻吩-2-和3-基）丙氨酸、β-（1-和2-萘基）丙氨酸、Tyr或Trp;

A₃是Glu或Asp;

A₅是Ile、Val、Leu、Nle或Thr;

A₆是Pro、Hyp、3，4-去氢Pro、四氢噻唑-4-羧酸酯、Sar、NMe Pgl，或任意一种具有D构型的氨基酸;

A₈是任何一种氨基酸;

A₉是一种亲脂性的氨基酸，它选自Tyr、Tyr（SO₃H）、Trp、Phe、Leu、Nle、Ile、Val、His和Pro，或者是含有至少一种上述亲脂性氨基酸的二肽;

A₁₀是一个化学键或是一个含有1至5个任意氨基酸残基的肽的片断;

Y是羧基末端的基团，它选自OH、（C₁-C₄）烷氧基、氨基、一或二（C₁-C₄）烷基取代的氨基或苄氨基;

R、R′、R₁和R^′₁各选自氢或（C₁-C₄）烷基;

B是选自-S-、-S-S-、或-S-Alk₃-S-的残基;

Alk₁、Alk₂、Alk₃各选自（C₁-C₈）亚甲基或亚乙基;“D”和“L”表示所指示的碳的立体化学各相应于D-半胱氨酸和L-半胱氨酸;

本发明也有关于这些肽衍生物的二聚体和它们的混合物，以及用这些衍生物、二聚体及混合物作为抗凝血剂。

在本专利说明书中采用了下列通用的氨基酸缩写符号：

Gly-甘氨酸

Ala-丙氨酸

Val-缬氨酸

Leu-亮氨酸

Ile-异亮氨酸

Pro-脯氨酸

Phe-苯丙氨酸

Trp-色氨酸

Met-蛋氨酸

Ser-丝氨酸

Thr-苏氨酸

Cys-半胱氨酸

Tyr-酪氨酸

Asn-天冬氨酸

Gln-谷氨酰胺

Asp-天冬氨酸

Glu-谷氨酸

Lys-赖氨酸

Arg-精氨酸

His-组氨酸

Nle-正亮氨酸

Hyp-羟基脯氨酸