[其他]含磷HMG-COA还原酶抑制剂，新中间体及使用方法

说明书

此发明涉及新的含磷化合物，这些化合物可抑制3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A（HMG-CoA）还原酶的活性，因此可用来抑制胆甾醇生物合成，涉及含有这样的化合物的血胆甾醇过少药物组合物，涉及制备这样的化合物过程中形成的新中间体以及为上述目的使用这样的化合物的方法。

F.M.Singer等的“Proc.Soc.Exper.Biol.Med.，”102，370（1959）和F.H.Hulcher的“Arch.Biochem.Biophys.”146，422（1971）阐明某些甲羟戊酸酯衍生物抑制胆甾醇的生物合成。

Endo等在美国4，049，495、4，137，322和3，983，140号专利中阐明一种发酵产物具有抑制胆甾醇生物合成的活性。这种产品称为“Compactin”，Brown等（J.Chem.Soc.Perkin    I.1165（1976）报告说它具有一个复合的甲羟戊酸内酯结构。

GB    1，586，152阐明具有下述化学式的一组合成化合物

在这里E代表一个直接键，一个C_1-3亚烷基桥接或1，2-亚乙烯基桥接，几个不同的R¹代表不同的取代基。

英国专利所报告的活性比compactin小1%。

Willard等的美国专利4，375，475号阐明了有下述结构的血胆甾醇过少和低脂血化合物。

在这里A是H或甲基;E是直接键，-CH₂-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH＝CH-;R₁，R₂和R₃各选自H，卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，苯基，卤代苯基，C_1-4烷氧基，C_2-8烷酰氧基，C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基，和OR₄，其中R₄是H，C_2-8烷酰基，苯甲酰基，苯基，卤苯基，苯基C_1-3烷基，C_1-9烷基，肉桂基，C_1-4卤代烷基，烯丙基，环烷基-C_1-3烷基，金刚烷基-C_1-3烷基或取代苯基C_1-3烷基，其中每种中，该取代基是选自卤素，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基或C_1-4卤烷基;来自内酯环水解开环的对应二羟基酸，上述酸类中可作药用的盐类，C_1-3烷基和苯基，二羟基酸的二甲氨基或乙酰氨基取代的C_1-3-烷基酯;所有化合物均为对映体并在上述化学式所示外消旋化合物的四氢吡喃部分中具有一个4R构型。

以Sandoz    AG名义备案的WO    84/02131（PCT/EP83/00308）（根据1982年11月22日备案的美国443，668号申请和1983年11月4日备案的美国548，850号申请）揭示了具如下结构的甲羟戊酸内酯的杂环相似物及其衍生物。

其中R和R₀之一是

另一个是伯或仲C_1-6烷基，C_3-6环烷基或苯基-（CH）m-，

其中R₄是氢，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基（叔丁氧基除外），三氟甲基，氟基，氯基，苯氧基或苄氧基，

R₅是氢，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，三氟甲基，氟基，氯基，苯氧基或苄氧基，

R_5a是氢，C_1-2烷基，C_1-2烷氧基，氟基或氯基，

m是1，2或3，