[发明专利]法莫丁啶多晶型物及其制备方法

说明书

法莫丁啶（Famotidine）是一个通用术语，用来表示分子式为

名称为“N-氨磺酰基-3-（2-胍基噻唑-4-基）甲基-硫丙脒（thiopropionamidine）的化合物。这种化合物对抑制酸和胃蛋白酶的分泌是有效的，用于治疗胃和十二指肠溃疡（例如在佐林格-埃利森综合征中），以及其他上部消化器官病患。

法莫丁啶是经由合成产生的H₂-受体拮抗物。在GB2055800 A专利文献中揭示了下述方法，即3-[（2-胍基噻唑-4-基）甲硫基]3-丙酰亚氨酸酯（propionimidate）与硫酰胺进行反应，蒸发后剩下残留物，所得残留物以溶液状通过硅胶柱进行色层分离提纯，分离出熔点为163℃-164℃的产物。美国专利4.496.737也揭示：由N-氨磺酰丙烯脒与就地制备的2-胍基噻唑-4-甲硫醇反应所产生的溶液进行蒸发并除去溶剂（含水甲醇）后，残留物以溶液状通过硅胶柱，由此得到熔点为160℃的产物。在上述二种方法中，所用的洗脱剂是甲醇-氯仿混合液。

EP0128736专利文献揭示了另一种法莫丁啶的制备方法，亦即利用氢氧化钠溶液，从其水溶液中沉淀出法莫丁啶的乙酸盐，由此得到熔点为163℃-164℃的产物。在该法中，对粗反应产物的法莫丁啶进行了提纯，最终产物的熔点为157.6℃。

由于法莫丁啶在甲醇中溶解度的限制（0.5-1.0%），而且在氯仿存在下，其溶解度仍然较低，这使其提纯和分离过程在工业上难以实11现。通过在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈之类有机溶剂中重结晶，或者用水，或最好用二氯甲烷或氯仿稀释，将产生熔点在164-176℃范围内的可变熔点产物。显微镜观察显示出结团状的密集体。

法莫丁啶的盐酸盐在水中溶解度极低，将水悬浮液的pH值调节至7.0-7.5，即产生结团状的法莫丁啶，其熔点在158℃-172℃范围内。

具有相同化学结构形式之产物在热性质上的这些差异，以及不同的红外光谱，揭示了一种具有晶体结构特性的，与不同物理形态相关的多晶型物的存在，而这与物质纯度、表观密度和活性有关。因此，处理那些具有更有利于药用特性的多晶型物是一种令人感兴趣的事。

本发明人现已发现了一种具有符合医药用途特性的晶体法莫丁啶，所提供的一种多晶型成结团状，具有较高的熔点和表观密度（以下称作CM    I-AA）。另一种多晶型物的熔点较低，在其极限尺寸情况下，又分为高表观密度和低表观密度两种晶型（以下分别称作CM    I-BA和CM    I-BB）。上述这些多晶型物系通过以下方法得到：从法莫丁啶盐酸盐着手，用叔有机碱使法莫丁啶释出，并使其从甲醇溶液中沉淀或结晶。通过上述方法，可全部转化成CM    I-BB多晶型物，而通过用相应的晶体接种，将有利于其的形成。它们之间的物理化学性质和生物活性功效是不相同的。

本文描述了一种新颖的法莫丁啶晶型，并要求对其进行保护。应用Siemens Kristalloflex 810 Interface DACO-MP设备，用铜作为辐射源，在λ为1.5405、40千瓦和20毫安处测得下述独特的X-射线衍射性能（其中d是间距，I/I₁为相对强度）：

高密度的法莫丁啶    低密度的法莫丁啶

CM    I-BA    CM    I-BB

d：I/I₁d：I/I₁

15.93……0.13    14.68……0.28

14.75……0.51    7.62……0.58

7.62……0.47    7.15……0.14

5.87……0.18    5.87……0.12

5.62……0.45    5.61……0.41

5.03……0.35    5.03……0.20

4.92……0.56    4.92……0.38

4.57……0.44    4.57……0.41

4.42……0.92    4.42……1.00

4.31……0.22    4.31……0.20

4.25……0.65    4.25……0.64

3.96……0.84    3.95……0.52

3.89……0.61    3.89……0.41

3.81……0.27    3.81……0.32