[其他]制备(1H-唑-1-基甲基)取代的苯并三唑衍生物的方法

权利要求书

1、制备式(Ⅰ)化合物及其药物上可以接受的酸加成盐或其立体化学异构体的方法，或者按已知基团转换方式任意地将式(Ⅰ)化合物彼此转化，并且，如有必要，通过用适宜的酸处理，将式(Ⅰ)化合物转化成具有治疗作用的非毒性酸加成盐，或反之，用碱处理将该酸加成盐转化成游离碱；和/或制备其立体化学异构体，式(Ⅰ)为：

式中：

A¹=A²-A³=A⁴为下列两价基：

-CH=N-CH=CH-  (a-1)

-CH=N-CH=N-   (a-2)或

-CH=N-N=CH-   (a-3)；

R为氢或C_1-6烷基；

R¹为氢，C_1-10烷基，C_3-7环烷基，Ar¹，Ar²-C_1-6烷基C_2-6链烯基；或C_2-6链炔基；

R²为氢；由Ar¹，C_3-7环烷基，羟基或C_1-6烷氧基任意取代的C_1-10烷基；Ar¹；C_2-6链烯基；C_2-6链炔基；C _3-7 环烷基；双环[2.2.1]庚烷-2-基；2，3-二氢-1H-茚基；1，2，3，4-四氢萘基；羟基；由Ar ² 任意取代的C _2-6 链烯氧基；C _2-6 链炔氧基；嘧啶基氧基；二(Ar ² )甲氧基；(1-C _1-4 烷基-4-哌啶基)氧基；或者是由下列基团任意取代的C _1-10 烷氧基，这些基团包括：卤素，羟基，C _1-6 烷氧基氨基，单-和二(C _1-6 烷基)氨基，三氟甲基，羧基，C _1-6 烷氧基羰基，Ar ¹ ，Ar ² -O-，Ar ² -S-，C_3-7环烷基，2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基，1H-苯并咪唑基，C_1-4烷基取代的H-苯并咪唑基，(1，1′-二苯基)-4-基，或者是由2，3-二氢-2-氧-H-苯并咪唑基取代的C_1-10烷氧基；

R³是氢，硝基，氨基，单和二(C_1-6烷基)氨基，卤素，C_1-6烷基，羟基或C_1-6烷氧基；

其中Ar¹是苯基，取代苯基，萘基，吡啶基，氨基吡啶基，咪唑基，三唑基，噻吩基，卤代噻吩基，呋喃基，C_1-6烷基呋喃基，卤代呋喃基，或噻吩基；和

Ar²是苯基，取代苯基或吡啶基，所说取代苯基是多至3个取代基取代的苯基，各取代基分别选自：卤素，羟基，羟甲基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧酸，甲酰基，(肟基)甲基，氰基，氨基，单-和二(C_1-6烷基)氨基和硝基，其特征在于：

Ⅰ.a)在反应惰性介质中，用式(Ⅱ)苯并三唑将式(Ⅲ)唑环或其碱金属盐N-烷基化，式(Ⅱ)为：

其中R¹，R²和R³的定义与前述相同，而W代表反应活性离去基团，式(Ⅲ)为：

其中R和A¹=A²-A³=A⁴的定义与前述相同；

b)在所应惰性介质中，用式(Ⅱ)苯并三唑将式(Ⅲ-a)1-保护的咪唑N-烷基化，在某些情况下，所说反应要经过式(Ⅳ)中间体，该中间体可以直接转化或，如有必要，经分离纯化后将其转化成式(I-a-1)化合物，式(Ⅲ-a)为：

式中R的定义与前述相同，R⁴代表保护基，式(Ⅳ)为：

式中R、R¹、R²、R³和R⁴的定义与前述相同，W^-是由酸而来的阴离子，式(I-a-1)为：

式中R、R¹、R²、R³和R⁴的定义与前述相同；

c)在反应惰性介质中，用式(Ⅱ)苯并三唑将式(Ⅲ-b)三唑胺N-烷基化，继之，在酸性亚硝酸盐溶液中将由此制得的(式V)三唑鎓盐脱氨基，得到式(I-a-2)化合物，式(Ⅲ-b)为：

式中R的定义与前述相同，式(V)为：

式中R、R¹、R²、R³和W^-的定义与前述相同，式(I-a-2)为：

式中R、R¹、R²、R³的定义与前述相同。

Ⅱ.式(VI)苯并三唑与式(VII)试剂在反应惰性溶剂中反应，所说反应在某些情况下要经过式(VIII)中间体，该中间体可以直接转化，或，如有必要，经分离并纯化后，将其转化成式(I)化合物，式(VI)为：

式中R¹、R²和R³的定义与前述相同，式(VII)为：

式中R、A¹=A²-A³=A⁴的定义与前述相同，X代表＞S=O，式(VIII)为：

式中R、R¹、R²、R³、A¹=A²-A³=A⁴、X的定义与前述相同；

Ⅲ.在酸性亚硝酸盐溶液中，将式(IX)二胺环化，由此制得式(I-b)化合物，式(IX)为：

式中R、R¹、R³、A¹=A²-A³=A⁴的定义与前述相同，R^2-a是氢，由Ar¹，C_3-7环烷基，羟基或C_1-6烷氧基任意取代的C_1-10烷基；Ar¹，C_2-6链烯基；C_2-6链炔基；C_3-7环烷基；双环[2.2.1]庚烷-2-基；2，3二氢-1H-茚基；或1，2，3，4-四氢萘基；式(I-b)为：

式中R、R¹、R³、R^2-a、A¹=A²-A³=A⁴的定义与前述相同；

Ⅳ.在反应惰性介质中用肼(XII)的水合物将式(X)中间体环化，由此制得式(I-C-1)化合物，式(X)中间体可通过将式(XI)中间体N-烷基化直接制得，式(X)为：