[其他]制备(1H-唑-1-基甲基)取代的苯并三唑衍生物的方法

说明书

在本领域内，大量的唑类衍生物作为抗真菌剂，这一点已为公知。最近，据Biochemical    pharmacology，34，1087（1985）介绍，具有广谱抗各种酵母菌，皮真菌，二形真菌的众多咪唑类化合物，咪康唑，克霉唑，酮康唑具有抑制芳化酶的作用。

据美国专利4，602，025，4，609，666，欧洲出版专利申请书0，165，781介绍，有关的唑类衍生物可作为芳化酶抑制剂用于治疗赖雌激素疾病。

美国专利4，410，539还介绍了大量的（1H-唑唑-1-基甲基）取代的吲哚衍生物，这些衍生物可用作凝血噁烷合成酶抑制剂。

本发明化合物与前述化合物不同之处在于：本发明化合物均含有苯并三唑残基，并且对芳化酶的作用具有抑制能力。因此，本发明化合物可用于治疗并预防哺乳动物的赖雌激素类疾病。

本发明涉及式（Ⅰ）苯并三唑衍生物及其药物上可以接受的酸加成盐和立体化学异构体：

式中A¹＝A²-A³＝A⁴为下列两价基;

-CH＝N-CH＝CH-    （a-1）

-CH＝N-CH＝N-    （a-2）或

-CH＝N-N＝CH-    （a-3）;

R是氢或C_1-6烷基;

R¹是氢，C_1-10烷基，C_3-7环烷基，Ar¹，Ar²-C_1-6烷基，C_2-6链烯基或C_2-6链炔基;

R²是氢;由Ar¹，C_3-7环烷基，羟基或C_1-6烷氧基任意取代的C_1-10烷基;Ar¹，C_2-6链烯基;C_2-6链炔基;C_3-7环烷基;双环〔2.2.1〕庚烷-2-基;2，3-二氢-1H-茚基;1，2，3，4-四氢萘基;羟基;由Ar²任意取代的C_2-6链烯氧基;C_2-6链炔氧基;嘧啶基氧基;二（Ar²）甲氧基;（1-C_1-4烷基-4-哌啶基）氧基;或者是由下列基团任意取代的C_1-10烷氧基;这些基团包括：卤素，羟基，C_1-6烷氧基氨基，单-和二-（C_1-6烷基）氨基，三氟甲基，羧基，C_1-6烷氧基羰基，Ar¹，Ar²-O-，Ar²-S-，C_3-7环烷基，2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基，1H-苯并咪唑基，C_1-4烷基取代的1H-苯并咪唑基，（1，1′-二苯基）-4-基，或者是由2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑基取代的C_1-10烷氧基;

R³是氢，硝基，氨基，单-和二（C_1-6烷基）氨基，卤素，C_1-6烷基，羟基或C_1-6烷氧基;

其中Ar¹是苯基，取代苯基，萘基，吡啶基，氨基吡啶基，咪唑基，三唑基，噻吩基，卤代噻吩基，呋喃基，C_1-6烷基呋喃基，卤代呋喃基，或噻唑基;和

Ar²是苯基，取代苯基，或吡啶基，所说的取代苯基是含多至3个取代基的取代苯基，各取代基分别选自：卤素，羟基，羟甲基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，甲酰基，（肟基）甲基，氰基，氨基，单-和二-（C_1-6烷基）氨基和硝基。