[发明专利]具有苯并噻唑支链的氧代2，3-二氮杂萘基乙酸的制备方法

说明书

本发明涉及具有苯并噻唑或其它杂环支链的氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的制备。这类化合物可以起到醛糖还原酶抑制剂的作用，用于治疗某些由糖尿病引起的慢性并发症，如糖尿病性的白内障、视网膜病和糖尿病性神经病。Pfizer    Inc.在欧洲专利申请公开第0222576号中介绍了上述化合物。

本发明涉及下式Ⅷ的化合物的制备方法。

式中R¹为氢或C₁至C₄烷基;R³和R⁴可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基亚硫酰基、C₁-C₄烷基磺酰基，或硝基，或者R³和R⁴合在一起是C₁-C₄链烷二氧基;R⁵和R⁶可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基亚硫酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、硝基或苯并，或者R⁵和R⁶合在一起，成为C₁-C₄链烷二氧基;Z是氢或甲基;U是S、CH₂或共价键，该方法的特征如下：

将式Ⅵ化合物或其酸加成盐同式Ⅶ化合物或其酸加成盐反应，

式中R¹、R³、R⁴和Z如前所定义，W′为S、CH₂或共价键，Q为-CN或，其中R²为C₁-C₄烷基，R⁵和R⁶如上所定义，但是，如果所述式Ⅵ和式Ⅶ化合物均不以其酸加成盐形式存在，则当它们中一个化合物加到另一个化合物时，该反应在强酸存在下进行;并且，需要时，将式中R¹不是氢的式Ⅷ化合物水解成相应的式中R¹为氢的式Ⅷ化合物。式中Q为的式Ⅵ化合物和式Ⅶ的所有化合物可形成酸加成盐。虽然我们不愿从理论上加以联系，但我们相信，将强酸加到上述反应混合物中，式Ⅵ和式Ⅶ化合物会有至少一种（可能两种）就地形成酸加成盐，并且该酸加成盐接着与其他化合物反应。因此，至少一种反应物是预先形成的酸加成盐，或原处直接形成酸加成盐。

本发明还涉及式Ⅵ的上述化合物，涉及生产式Ⅵ化合物时用的中间体的制备方法，涉及制备式Ⅵ化合物时用的中间体和其他这类有效的中间体的制备方法。

本发明的中间体包括下面所述的式Ⅱ化合物，还包括下式Ⅺ的化合物，

式中R¹为氢或C₁至C₄烷基;R³和R⁴可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基亚硫酰基、C₁-C₄烷基磺酰基，或硝基，或R³和R⁴合在一起形成链烷二氧基;Z为氢或甲基;W′为S、CH₂或共价键;Y为羟基、氯、溴、氰基或，其中R²为C₁-C₄烷基，但条件是当W′为S时，Y不能是羟基、氯或溴。

式Ⅺ化合物更具体地包括这样的化合物，其中：