[发明专利]取代的二氢吲哚酮衍生物之改良制法

说明书

本发明涉及制备经取代的二氢吲哚酮衍生物之改良方法。这类化合物在欧洲专利案第0113694-B号中被述及，用于心血管治疗方面。

制备经取代的二氢吲哚酮衍生物之方法以前曾被描述过，尤其是在乙酰氯及氯化铁（Ⅲ）存在下还原性环化硝基苯乙烯化合物的作用例如见吉兰美尔（Guillanmel），J.等人之《四面体》36第2459-2465页（1980年）以及吉兰美尔，J.等人之《杂环》17第1531-1536页。这些技术之缺点为环化产物之产率低且生成其他未环化产物之混合物。在此等参考文献中，只有一实例形成单独的环化产物，但产率只有49%。

现已发现某些经取代的二氢吲哚酮可于还原性环化条件下以比上述技术所预期的产率明显高之产率（高至98%，大体只有环化产物）制备。

所以本发明提供制备下列式（Ⅰ）化合物或其可做药剂应用的盐的方法：

（其中R基为氢、C_1-6烷基、C_3-6烯丙基、苯基C_1-6烷基或4-羟苯基C_1-6烷基，以及n为1-3），该方法包含将式（Ⅱ）化合物;

（其中X为可被胺取代的基团）于至少二当量无水氯化铁（Ⅲ）及至少二当量乙酰卤化物及溶剂存在下还原性环化，以形成式（Ⅲ）化合物：

（其中X及n之定义如前且Z为卤素），接着将式（Ⅲ）化合物脱卤素以形成式（Ⅳ）化合物：

（其中X及n之定义如前），然后

以N（R）₂基取代X，其中R之定义如前，以及

视需要形成可作药剂应用的盐。

环化式（Ⅱ）化合物使用之乙酰卤素化合物是乙酰溴，但以乙酰氯为较佳。

环化式（Ⅱ）化合物使用之溶剂是氯化烃，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，但以二氯甲烷为较佳。

适合的X是卤素;但以溴为较佳。

适合的Z是溴，但以氯为较佳。

适合的n是1或3，但以2为较佳。适合的各R基是C_1-4烷基，但以丙基为较佳。

式Ⅱ化合物之适当环化作用是在二当量乙酰氯或乙酰溴及二当量氯化铁（Ⅲ）存在下进行。环化以在二当量乙酰氯及三当量氯化铁（Ⅲ）存在下进行较佳。

所以较好是将本发明的之方法特别用于制备式（ⅢA）化合物：

及将此生成物转变为下列式（Ⅰ）化合物或其盐酸盐：

起始的式（Ⅱ）硝基苯乙烯化合物可用熟悉本技术者熟知的方法制备。例如，以溴处理异苯并二氢吡喃（市面有售，例如阿德利其化学公司有售）得到对应的2-（2′-溴乙基）苯甲醛，此生成物与硝基甲烷于，例如，甲醇钠存在下反应，得到所需硝基苯乙烯化合物，即2-（2′-溴乙基）-β-硝基苯乙烯。

本发明用下列实例说明。

实例1

2-（2′-溴乙基）苯甲醛之制备及纯化

将溴（29.6克，185.2毫摩尔）溶于二氯甲烷（20毫升）之溶液于强光源存在下经历1小时加至异苯并二氢吡喃（25克，186.0毫摩尔）溶于二氯甲烷（150毫升）之溶液中，加入速率为能使反应温度处于约35℃。让该混合物于强光源存在下再反应1小时，并使混合物之温度维持在40℃以下。将该混合物减压浓缩得到深黄色油，然后将其置于80℃之油浴上及氮气下一个半小时。将该粗产物溶于二氯甲烷（150毫升）中并以水（100毫升）洗涤。将饱和碳酸氢钠溶液（30毫升）加水至100毫升，然后以此洗涤有机层。将该层再次用水洗涤，然后经硫酸镁乾燥。于减压下移除过多的溶剂，得到深黄色油之2-（2′-溴乙基）苯甲醛134.07克（88.9%）。

纯化

将偏亚硫酸氢钠（25克）溶于水（25毫升）中并将工业用的甲基化酒精（20毫升）加入其中。将上述苯甲醛加入并搅拌30分钟，之后加入二氯甲烷（75毫升）。将生成之悬浮液过滤得到白色粉末。将该固体加至碳酸钠溶液（13.5克溶于220毫升水）中，然后在该混合物中加入二氯甲烷（50毫升）。振摇后分离有机层及水层。重覆萃取二次。合并三次萃取液，用硫酸镁乾燥，然后浓缩，得到14.99克2-（2′-溴乙基）苯甲醛，其为澄清淡黄色油，产率：43.9%，沸点：110℃/0.04毫米汞柱5.33Nm^-2。

实例2A

2-（2′-溴乙基）-β-硝基苯乙烯之制备