[其他]新的N-(4-哌啶基)双环缩合2-咪唑胺衍生物的制备方法

权利要求书

1、制备式(I)化合物及其药物上可以接受的酸加成盐和其立体化学异构体的方法，式(I)为：

式中：

A¹=A²-A³=A⁴为下式结构的两价基：

-CH=CH-CH=CH-  (a-1)，

-N=CH-CH=CH-   (a-2)，

-CH=N-CH=CH-   (a-3)，

-CH=CH-N=CH-   (a-4)，

-CH=CH-CH=N-   (a-5)；

其中，所说残基(a-1)至(a-5)中的一个或两个彼此独立的氢原子，可分别由卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，三氟甲基或羟基取代；

R是氢或C_1-6烷基；

R¹是由C_1-6烷基，吡嗪基，噻唑基取代的呋喃基或者是任意地由C_1-6烷基取代的咪唑基；

R²是氢，C_1-6烷基，C_3-6环烷基，Ar³-C_1-6烷基或(C_1-6烷基)-CO；

L是任意地由Ar³取代的C_3-6链烯基，或者L是下式残基；

-Alk-R³(b-1)，

-Alk-O-R⁴(b-2)，

-Alk-N-(R⁵)-R⁶(b-3)，

-Alk-z-c(=O)-R⁷(b-4)，

-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-R⁹(b-5)；

R³是氢，Ar¹-S-，Ar³-磺酰基，任意地在其4-位由Ar³或C_1-6烷基取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基，2，3，-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基，2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基，4-吗啉基，1-哌啶基或1-吡咯烷基，或者当R¹是由C_1-6烷基取代的呋喃基，并且A¹=A²-A³=A⁴是式(a-1)或(a-2)两价基时，R³也可以是Ar¹，2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或1-(C_1-6烷基)吡咯基；

R⁴是C_1-6烷基或Ar¹；

R⁵是由Ar²任意取代的C_1-6烷基；

R⁶是Ar²或由Ar²任意取代的C_1-6烷基，或者当A¹=A²-A³=A⁴是式(a-1)或(a-2)残基时，R⁶也可以是1H-苯并咪唑-2-基；

R⁷是C_1-6烷基，Ar²-C_1-6烷基，Ar²，氨基，Ar²-氨基，单-和二(C_1-6烷基)氨基，单-和二(Ar²-C_1-6烷基)-氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，C_3-6环烷氧基，C_1-6烷氧基或Ar¹-C_1-6烷氧基；

Z是氧，NR⁸或直接键；所说R⁸是氢或由Ar¹任意取代的C_1-6烷基；

R⁹是Ar³；

每个Alk各自为C_1-6亚烷基，

Ar¹是苯基，取代苯基，萘基，噻吩基，卤代噻吩基，C_1-6烷基取代的噻吩基或呋喃基，其中所说取代苯基是由1，2或3个取代基取代的苯基，各取代基分别选自：卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，巯基，C_1-6烷磺酰基，C_1-6烷磺酰基-C_1-6烷基，苯基-C_1-6烷基磺酰基，苯基磺酰C_1-6烷基，氨基，单-和二(C_1-6烷基)氨基，羧基，C_1-6烷氧羰基和C_1-6烷基羰基；

Ar²的定义同Ar¹，并且还可以是吡啶基，单-和二(C_1-6烷氧基)吡啶基或由C_1-6烷基取代的呋喃基；和

Ar³与Ar²含义相同，并且还可以是吡嗪基，1-(C_1-6烷基)吡咯基，噻唑基或由C_1-6烷基任意取代的咪唑基；

上述定义的前提是：当L是式(b-4)残基时，A¹=A³-A³=A⁴是式(a-1)或(a-2)残基，该方法的特征在于：

Ⅰ.(a)在反应惰性溶剂中，用式L-W¹(Ⅲ)试剂将式H-D(Ⅱ)哌啶N-烷基化，其中W¹代表反应活性离去基团；

(b)在反应惰性溶剂中，用式L¹=O(Ⅳ)酮或醛将式H-D(Ⅱ)哌啶还原N-烷基化，所说L¹=O是式L¹H₂中间体，式中成对的两个氢原子由=O取代，由此制得式L¹H-D(Ⅰ-a)化合物，式中L¹是包括R³-C_1-6亚烷基，R⁴-O-C_1-6亚烷基，R⁶R⁵-N-C_1-6亚烷基，R⁷-C(=O)-Z-C_1-6亚烷基在内的叉两价基(geminal bivalent radical)；

(c)在反应惰性溶剂中，用式R^4-a-W(Ⅵ)试剂(其中R^4-a是Ar¹)将式HO-Alk-D(V)中间体O-烷基化，由此制得式R^4-a-O-Alk-D(Ⅰ-b)化合物；

(d)在反应惰性溶剂中，用式R^4-a-OH(Ⅷ)试剂(其中R^4-a为Ar¹)将式W¹-Alk-D(Ⅶ)中间体O-烷基化，由此制得式(Ⅰ-b)化合物；

(e)在反应惰性溶剂中，由式R^7-a-N=C=O(X)异氰酸酯与式H-Z¹-Alk-D(Ⅸ)中间体反应，由此制得式R^7-a-NH-C(=O)-Z¹-Alk-D(1-c-1)化合物，前述式(X)中R^7-a-NH=是氨基，Ar²-氨基，C_1-6烷基氨基；

(f)在反应惰性溶剂中，由式R^7-b-H(Ⅻ)试剂与式O=C=N-Alk-D(Ⅺ)异氰酸酯反应，由此制得式R^7-b-C(=O)NH-Alk-D(I-c-2)化合物，式(Ⅻ)中R^7-b与前述R⁷定义相同，但不能是Ar²或由Ar²任意取代的C_1-6烷基；

(g)在反应惰性溶剂中，式R^7-c-C(=O)-OH(XⅢ)试剂(其中R^7-c是Ar²或者是由Ar²任意取代的C_1-6烷基)与(Ⅸ)反应，如有必要，将式(ⅩⅢ)中的-OH先转化成反应活性离去基团，或者在能形成酯或酰胺的试剂存在下由(ⅩⅢ)与(Ⅸ)反应，由此制得式R^7-c-C(=O)-Z¹-Alk-D(I-c-3)化合物；

(h)在反应惰性溶剂中，由式L²-C_2-6链亚烯基-H(ⅩⅣ)链亚烯与式H-D(Ⅱ)哌啶反应，式(ⅩⅣ)中L²是Ar¹-S-，Ar³-磺酰基，Ar²，C_1-6烷基羰基，Ar²-C_1-6烷基羰基，Ar²-羰基，C_1-6烷氧羰基，Ar¹-C_1-6烷氧羰基或C_3-6环烷基氧基羰基，由此制得式L²-C_2-6-亚烷基-D(I-d)化合物；

(i)在反应惰性溶剂中，由式R⁹-O-CH₂-试剂与式H-D(Ⅱ)哌啶反应，由此制得式R⁹-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-D(I-e))化合物；

(j)在反应惰性溶剂中，用还原剂将式C_1-6烷基-O-(C=O)-D(ⅩⅥ)中间体还原，由此制得式H₃C-D(I-f)化合物；

式中D代表下式残基，

式中A¹=A²-A³=A⁴，R，R¹和R²定义如前所述，或者

Ⅱ.在反应惰性溶剂中，用式W-Alk-R¹(ⅩⅧ)试剂将下列式(XⅧ)中间体N-烷基化，

Ⅲ.在反应惰性溶剂中，用烷基卤，金属氧化物，或金属盐使式(ⅩⅨ)中间体环化脱硫，式(ⅩⅨ)为：

后者可由式(XX)硫代异氰酸酯直接与式(XXI)二胺缩合而得，式(XX)和式(XXI)分别为：

Ⅳ.在反应惰性溶剂中，式(XXII)哌啶与式(XXIII)苯并咪唑衍生物反应，式(XXII)和式(XXII)分别为：

在式(XXII)和式(XXIII)中，Q¹是-NHR²和Q²是W，或

Q¹是W¹和Q²是-NHR²，或

Q¹是=O和Q²是-NHR²；或

按已知基团转换方法，式(I)化合物彼此之间可任意转化，并且如有必要，通过用适宜的酸处理，将式(I)化合物转化成具有治疗作用的非毒性酸加成盐，或者相反，用碱处理将酸加成盐转化成游离碱；和/或制备立体化学异构体。