[发明专利]药用组合物及其制备和应用

说明书

寻找具有抗病毒作用的药物的基础是在感染的有机体中存在病毒特有的代谢过程。包括HIV（人类免疫缺乏病毒）在内的逆转录病毒在感染过程中需要有依赖RNA的DNA聚合酶的作用，以便把该种酶以RNA形式编码的遗传信息转录成DNA，DNA能整合到宿主基因组中并可通过适当的宿主酶转变成有活性的基因产物。逆转录酶（RT）是感染病毒颗粒的成分，正常情况下在人和动物体内一般是找不到的。因此对逆转录病毒病和HIV感染晚期的获得性免疫缺乏综合症（AIDS）的化学治疗，RT是合适的攻击点。

已知硫酸酯化多糖可以抑制细胞培养物中逆转录病毒的生长（Klement    and    Nicolson    in    Mormorosch    and    Koprowski，Methods    in    Virology    Ⅵ，（1977）60～103）。这些物质是RT非常有效的抑制剂。这些物质的实例之一是戊聚糖多硫酸酯-每个糖单元有至多2个硫酸酯基团的1，4-连接的吡喃糖聚合物，即下式化合物：

n为结构单元的数目

上述化合物的副作用包括抑制血液凝固和损伤头发生长。

已知有许多其它物质能够抑制由RT催化反应的不同步骤（De Clerq and Balzarini：Antiviral Research Suppl.l（1985）89～94）。有些上述物质迄今已经临床试验，但很少有成功的，这些物质中有苏拉明（具有下式的化合物）、多聚偶锑基钨酸（polyant imonotun gstic acid，（NH₄）₁₈（NaW₂₁Sb₉O₈₆）₁₇）和膦酰基甲酸（（OH）₂（O）PCOOH）。

在临床试验中证实具有治疗作用的第一个化合物是具有下式的合成核苷3′-叠氮基-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷（AZT）Yarchoan等：The    Lancet    575～580（1986）），

但缺点是与严重的副作用有关，它不能用于慢性治疗，而根据现有的知识认为慢性治疗是必需的。

现在惊奇地发现，与至少一种黄嘌呤衍生物并用可以明显地增加硫酸酯化多糖类的作用。

黄嘌呤是具有下式的化合物，

和黄嘌呤衍生物并用意指与不并用上述黄嘌呤衍生物相比，按较小的剂量服用硫酸酯化多糖就可以获得相同的效果。该类剂型具有使硫酸酯化多糖的副作用相应降低的优点。上述剂型适用于慢性治疗。

因此，本发明是关于含有下述成分的药用组合物：

a）至少有一种硫酸酯化多糖，和b）至少有一种黄嘌呤衍生物，或者由多种上述成分构成。在这方面，硫酸酯化多糖可以是游离酸的形式，即连接O-SO₃H基团，或是生理上可以耐受的盐的形式，最好为铵盐或碱金属盐，即带有O-SO₃A基团（A为铵或碱金属）。

为了实行本发明，原则上可以应用任何所需的硫酸酯化多糖作为成分a）。较好的化合物是葡聚糖多硫酸酯，果聚糖多硫酸酯和戊聚糖多硫酸酯，最好的是戊聚糖多硫酸酯。

硫酸酯化多糖的平均分子量可以在较大的范围。约为1，000～20，000道尔顿较好，最好为5，000～12，000道尔顿，尤其是约6，000道尔顿。

多糖OH基团硫酸酯化的程度，即每个单糖单元硫酸酯基团的平均数目可以在较大范围内变动。多糖OH基团硫酸酯化的程度以实有OH基团的大约20%～100%较好，最好为大约80%～95%，尤其是约90%。

原则上可以应用任何所需的黄嘌呤衍生物或它们的混合物作为本发明组合物的成分b）。最好的黄嘌呤衍生物来源于以下化合物：

b1）式Ⅰ化合物

式中基团R¹和R³中之一代表含3～8个碳原子的（ω-1）-氧代烷基或（ω-1）-羟烷基、直链烷基，其它二个基团R²和R³或R¹和R²代表在位置R¹和R³上含有1～8个碳原子的直链或带支链的烷基，在位置R²上含有1～4个碳原子的直链或带支链的烷基，并且在上述二个烷基取代基中碳原子总数至多为10，

b2）式Ⅱ化合物