[发明专利]生物碱化合物类二聚物的合成方法

说明书

本申请是1987年2月6日提交的悬而未决的美国专利申请号No.07/011，810的部分的继续。

本发明涉及二聚生物碱化合物类的合成，具体地说，是长春花（Vinca）族，诸如：长春花碱、长春新碱和白诺西丁，以下常常简称为目的化合物或目的二聚生物碱化合物。

本发明的二聚生物碱具有明显的抗病毒、抗肿瘤以及抗白血病性能。在过去，这些生物碱是从长春花种，具体地说从长春花（C.roseus）中少量分离。近来，这些化合物的合成已取得进展（James    Pkutney的美国专利4，144，237，和4，279，817，以及本美国专利申请号07/011，810）。不幸的是这些已有技术有方法仅获得少量的目的化合物。本发明在于克服了在已有技术中在收率上所遭遇的困难，惊人地提高该目的二聚生物碱化合物的产量。

本发明涉及制备二聚生物碱化合物的多步骤的方法，具体地说，是长春花（Vinca）族，诸如长春花碱、长春新碱和白诺西丁，如在1987年2月6日提交的美国专利申请号NO：07/011，810所描述的，该揭示作为此处参考。

简要地，本发明方法包括以下步骤：

（a）从具有桥氮原子的吲哚单体在冷却下于约-77℃至约40℃温度下，通过氧化桥氮，形成N-氧化物衍生物类，而不用分离所述的衍生物;

（b）在选自至少一种包括：乙酐、卤代乙酐和乙酰氯组的存在下，处理所述的N-氧化物衍生物类，以完成普朗诺夫斯基（Polonovski）型裂解反应;

（c）毋须分离步骤（b）的产物，所述的步骤（b）的产物和二氢吲哚单体至少在选自一种包括：乙酐、卤代乙酐和乙酰氯组的存在下，于约-70℃至约40℃的低温，在惰性条件下进行立体有择偶联以形成第一个亚氨鎓中间体;

（d）通过和1，4-二氢吡啶化合物反应，还原所述的第一个亚氨鎓中间体，由此形成一种烯胺;

（e）在控制的通气条件下，通过氧化转换在步骤（d）得到的所述的烯胺化合物，制备第二个亚氨鎓中间体;以及

（f）还原在步骤（e）得到的产物，以形成目的二聚生物碱化合物。

所有的上述步骤从吲哚单体和二氢吲哚单体至最后产物不用分离中间体，可以在一锅中进行操作。

本发明涉及二聚生物碱化合物类的合成，具体地说，诸如：长春花碱、长春新碱和白诺西丁的长春花（Vinca）族，是由结构式Ⅰ表示的：

在结构式Ⅰ中：

烷基-CH₃或（CH₂）_nCH₃，式中n＝1-5;

R₁＝CH₃或CHO

R₂＝H或CO-烷基

R₃＝H

R₄＝COO-烷基或CONR₁₃R₁₄，式中R₁₃和R₁₄选自包括氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基的组;

Z＝-CH＝CH-或-CH₂-CH₂-

R＝Ⅱ或Ⅱa

式中

R₇＝H或COO-烷基;

R₈＝H、OH、O-烷基，OCO烷基或烷基;

R₉＝H、OH、O-烷基，OCO烷基或烷基;

R₁₀＝H、OH、O-烷基，OCO-烷基;

R₁₁＝H或COO-烷基，以及

R₁₂＝H或烷基。