[发明专利]新的头孢烯化合物的水溶性抗生素组合物的制备方法

说明书

本发明涉及新的头孢烯化合物的水溶性抗生素组合物及其盐。

更具体讲，本发明涉及水溶性抗生素组合物及其制备方法，该组合物包括头孢烯化合物结晶体和药物上可接受的碳酸盐。

此外，本发明涉及新的头孢烯化合物的盐及其制备方法，涉及包括上述化合物及其盐的药物组合物，并涉及它们的用途。

以前，已经制备了许多包括在下列化学式(II)范围内的化合物，例如，在欧洲专利公开号0027599和0188255中所叙述的。其中R¹是脂族烃的残基，它可以有合适的取代基，和

R²是杂鎓基(低级)烷基。

上述头孢烯化合物或其酸加成盐显示了高度的抗菌活性，能抑制包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的各种各样致病菌。然而，由于它的结晶态在水中的溶解度低以及它的无定形固态物的稳定性低，因此妨碍了它作为注射用药剂的发展。

为克服这些缺点，本发明的发明人进行了深入的研究，因此，他们从研究中发现，头孢烯化合物(II)的结晶体或其酸加成盐在水中的溶解度可通过用碳酸盐制成所述结晶的组合物而显著地改进，即在一种碳酸盐的存在下，将该头孢烯化合物(II)的结晶溶于水。

另外，本发明人继续他们的研究，并发现在所述的组合物的水溶液中，制备成由头孢烯化合物(II)衍生的新的头孢烯化合物盐，并且它在水中是具很高溶解度。

因此，，本发明的第一目的是提供水溶性抗生素组合物，该组合物包括头孢烯化合物和药物上可接受的碳酸盐的晶体。

本发明的第二目的是提供制备上述抗生素组合物的方法。

本发明的第三目的是提供水溶性的新的头孢烯化合物的盐，它能有效地抗许多致病微生物。

本发明的第四目的是制备新的头孢烯化合物的盐的方法。

本发明的第五目的是提供包括新的头孢烯化合物的盐的药物组合物的方法。

本发明的第六目的是提供新的头孢烯化合物用于治疗在人类或动物中致病菌引起的感染性疾病的用途。

关于该头孢烯化合物(II)和下文将提到的新的头孢烯化合物盐(I)，当然所有所述的化合物包括顺式异构体，反式异构体及其混合物。该顺式异构体是表示一个具有用下式表示的基团的几何异构体：(其中R¹如下述定义)和该反式异构体是表示另一个具有下式基团的几何异构体：

(其中R²如下述定义)并且在本发明中顺式异构体是优选的。

水溶性抗生素组合物

本发明的水溶性抗生素组合物是新颖的物质并包括按下列化学式的头孢烯化合物结晶体或其酸加成盐，及其药物上可接受的碳酸盐。其中R¹和R²各如上述定义。

关于用于头孢烯化合物(II)的符号R¹和R²的定义，以及在本发明指定包括的范围内的实例和说明将在下面详加解释。

除另有规定外，术语“低级”是指一个具有1-6个碳原子的基团。

合适的脂族烃可以包括环状的或非环的脂族烃，如可以包括具有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，优选的是具有1-4个碳原子的烷基；低级链烯基可以包括具有2-6个碳原子的直链或支链的低级链烯基，如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、5-己烯基等。

象这样定义的脂族烃残基可以具有一个或多个，最好是1-2个合适的取代基，这类合适取代基可以是用于头孢菌素领域中的一个惯用基团如：羧基、卤素(如氟、氯、溴等)、氰基、氨基、羟基等。

杂鎓基(低级)烷基的合适杂鎓基部分可以是一个惯用的基团，该基团用作为在头孢烯菌素区域的3位上的取代基，更优选的是它可以包括5至10原子的单环或双环的杂环基团，该基团含有季氮原子，它可以具有一个或多个合适的取代基如氨基甲酰基等。

上述定义的杂鎓基的合适实例可以是吡啶鎓基、环奎宁鎓基或下式的基团，它们分别可以具有氨基甲酰基。

该杂鎓基(低级)烷基的合适低级烷基部分可以是如上述例示的具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。

头孢烯化合物(II)的合适的酸加成盐是常规的非毒性的、半、一或二—药物上可接受的酸加成盐，该盐是通过该头孢烯化合物(II)和单或多元酸形成的，并可以包括无机的酸加成盐(如盐酸盐、硫酸盐等)或有机的酸加成盐(如乙酸盐等)等，在这些盐中最优选的是盐酸盐和硫酸盐。