[发明专利]制造稳定微泡型超声成像剂的方法

说明书

本发明涉及用于诊断目的的人体超声成像，更具体地说，是涉及超声成像剂。

自从1968～1970以来，人们就发现对比回声-心动描记术可用来描绘心脏内部结构的轮廓，探明心脏内的旁路（Gramiak和Shan，1968;以及Feigenbaum等人，1970），心脏的超声成像与目前的诊断手段如血管成像术（使用射线不透过的颜料进行X射线成像，或使用射电核素成像剂进行射电成像）。然而，由于缺乏有效的用于临床的成像剂，超声成像进入实用的过程也大大地被延缓了。

超声成像使用一个超声扫描器产生和接收声波。扫描器置于覆盖被成像区域的人体表面，声波即被导向该区域。扫描器检测反射回来的声波，并把数据转换成图象。当超声能量在一种物质中传播时，这种物质的声学特性取决于物质的密度及其传播速度。在不同物质的交界面处（如液体-固体交界面或液体-气体交界面），物质的声学特性的改变（如声阻的变化）是最突出的，当超声能量穿过这种介质时，声学特性的改变将导致更强的声波反射供超声扫描器检测。

超声成像剂可以由细小的固态或气体的微粒组成。一旦注入循环系统中后，它们能改善声波的反射，提高图象的清晰度。微泡型成像剂由微小的气（通常是空气）泡（以下简称为微泡）组成，并散布在一种适用于非肠道注入的载体液体中。这些“微小的气泡”由循环系统传送到待成像的器官。

人们曾经提出：在温暖的水凝胶溶液中形成散布的空气小泡，然后再把溶液冷却至凝固温度使气泡不致逸出。引入人体时，先把凝胶分散体加热直至液化，然后通过非肠道注入的方式引入人体，这时空气微泡还散布在液态凝胶（见梯克纳（Tickne）等人的4，276，885号美国专利和梯克纳等人的“国家技术信息服务报告（National    Technical    Information    Serrice    Report）。HR-62917-1A，1977年4月）。

陷在凝胶中微泡引入血液中后的寿命一般不长。它们很快就散逸了。另外一个缺点是这些微泡还是太大，穿不过毛细管层，从而也就不适合于借助于体外静脉注射的心脏成像。

史蒂文·B·费斯顿博士（Dr.Steven    B.Feinstem）对由声波产生微泡的成像剂的发现代表了本技术领域内的一个重要进展。费斯顿博士使用粘性水溶液（如70%的山梨醇或葡萄糖溶液）通过高能量的声波处理溶液产生散布的微泡，这些微泡的尺寸小于10微米，能穿过毛细血管层。这些微泡的持续时间虽然一般只有几分钟，但足以允许制备成像剂并通过静脉注射后进行心脏成像（见费斯顿等人，1984和费斯顿的第4，572，203号美国专利）。

后来，费斯顿博士一直在寻求改善微泡的持续性的方法。他发现如用声波对热敏蛋白质如白朊进行处理，即可得到其稳定性得到改善的微泡（见费斯顿的PCT申请，WO84/02838，该申请与1985年12月5日递交的目前已被批准的美国专利申请（序号：805，975）相对应）。得到的微泡浓度为10-14×10⁶个/毫升，微泡的尺寸为2-9微米（凯勒（Keller），费斯顿，沃森（Watsos），1987）。微泡的持入时间是24至48小时。

然而，费斯顿的声波产生的白朊微泡成像剂对商业制造来说还不够稳定。要使一种成像剂在一个中心地点制造然而再分别运送到美国和其他国家中的医院，其稳定性必须是几个星期或几个月（而不是几小时或几天）。为了能方便地进行商业制造、运输和使用前在医院中的存放，其稳定时间至少需要达到四个星期，最好是至少八个星期甚至更长。

另外，为了进行最有效的成像，成像剂中的微泡浓度最好是能达到的最高浓度。但是，成像剂中所希望的小尺寸微泡的数量会随着经声波处理的白朊溶液的存贮时间的增加而下降。微泡的碰撞与尺寸过大的微泡的结合都将引起小微泡的数量消耗。因此，一个重要的目标就是要找到一种能增加成像剂中的微泡浓度的装置。一种微泡浓度非常高的成像剂以本质上就好得多，能提供一个安全因数。如果微泡的浓度高于有效成像所需的最低值，那么，损失一些具有有用尺寸的气泡也是可以接受的。

本发明提出了一种经浓缩的常温稳定的超声成像剂，其特点在于包括一种可用于非肠道引入的水溶液介质，该水溶液介质中散布着直径极大多数小于10微米微球体，这些微球体由不溶于水的生物相容（biocampatible）材料密封成的微泡组成，上述成像剂的均匀散布浓度大于100×10⁶个微球体/毫升，并能在20至25℃的温度范围内在四个星期内维持上述浓度。上面说到的不溶于水的生物相容物质可以是类似白朊的材料。